治疗慢性淋巴细胞白血病的依鲁替尼耐药突变

原创 admin  2019-02-25 01:02  阅读 38 views 次

每种药用多了都会产生耐药现象,也就是说,治疗的效果不是很明显了。那么对于治疗慢性淋巴细胞白血病的依鲁替尼耐药后会产生突变,您信吗?

美国的Woyach医师在JCO 杂志上发表研究,结果证实依鲁替尼治疗时大部分慢性淋巴细胞白血病(CLL)(治疗白血病新特药)复发是源于BTK和/ PLCG2突变,突变在疾病临床进展前即可通过外周血检测到,可以提前干预以延迟或预防疾病复发进展。

研究纳入了四项研究中的308例患者,237例接受依鲁替尼单药治疗,71例接受依鲁替尼+奥法木单抗联合治疗,深度测序分析BTK和PLCG2。

中位随访3.4年,预估4年累积疾病进展发生率19%;基线复杂核型、(17)(p13.1)缺失和年龄<65岁是进展的风险因素,46例具有上述3个风险因素患者的预估4年累积进展发生率44%;复发患者中BTK和PLCG2获得性突变占85%,疾病复发前平均9.3个月可检测到突变;112例患者为前瞻性检测,每3月一次,8例复发患者均在复发前检测到获得性BTK耐药突变,另有8例患者检测到耐药突变,但目前尚未达临床复发标准。

研究表明复杂核型和(17)(p13.1)缺失与依鲁替尼治疗时疾病进展相关,提示标准治疗的不良预后标志也是新疗法的风险因素;年龄作为风险因素的原因尚不清楚,较为年轻的患者更易复发,可能与疾病或药物特征相关,随着年龄变化,肿瘤细胞的生化特征或药物代谢可能存在不同。

研究还表明外周血中不同突变频度均可出现复发,低频突变通常与淋巴结进展相关,无外周血进展,说明进展可能与区域性获得性突变有关,大量突变细胞存在于淋巴结,这需要进一步证实。此外低频突变提示协同突变可能发挥重要作用,需要进一步研究疾病进展时的克隆动态变化,尤其是依鲁替尼停用时。

研究证实通过外周血检测突变是可行的,可能成为预测无症状患者复发的有效标志。以往就曾鉴定BTK 和 PLCG2突变是CLL依鲁替尼的主要耐药机制,本研究显示临床耐药发生之前很长一段时间内无症状耐药克隆扩增,如果预先采用其它治疗靶向耐药克隆细胞可能会预防疾病进展。对有供者的患者,无症状克隆扩增期可行干细胞移植。

CLL依鲁替尼治疗后复发时疾病进展迅速、预后极差,容易检测的预测复发的生物标志可能会改变临床实践,不过目前此类患者接受何种治疗最佳仍不清楚。依鲁替尼获FDA批准用于复发CLL治疗已2年,复发已不容忽视,对其发生机制的了解使得疾病监控和治疗策略发生改变,从而改变依鲁替尼耐药CLL的自然发展史。

这项研究与Kiang的研究结果一致,该研究中发现10%对依鲁替尼治疗反应超过1年的套细胞淋巴瘤(MCL)存在BTK (C481S)突变,该突变在原发耐药或治疗反应短暂的肿瘤中未检测到。MCL是侵袭性疾病,而CLL为惰性疾病,多数MCL在依鲁替尼治疗大约1年后发生进展,中位无进展时间2.9个月,这说明多数MCL依鲁替尼耐药存在其它机制,值得进一步研究。

这个现象,是医学技术上的重大突破,但具体在是不是在治疗慢性淋巴细胞白血病的依鲁替尼耐药后会产生突变这个问题上,还是需要进一步研究的。小编相信随着医学技术的发展,医学专家们肯定能克服这个困难,为世界的医学做出重大的突破。

 

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