Kisqali 瑞博西尼 Ribociclib LEE011 FDA官方说明书

原创 admin  2019-01-23 04:02  阅读 75 views 次

 

瑞博西尼(KisqaliRibociclib)片使用说明书2017年3月版
批准日期:2017年3月13日;公司:Novartis Pharmaceuticals Corporation

治疗为:乳癌优先审评
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209092s000lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用KISQALI需所有资料。请参阅KISQALI完整处方资料。
KISQALI®(ribociclib)片,为口服使用
美国初次批准:2017
适应证和用途

KISQALI是一种激酶抑制剂适用与一个芳香化酶抑制剂组合作为初始基于内分泌治疗为有激素受体(HR)-阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移乳癌绝经后妇女的治疗。(1)

剂量和给药方法
KISQALI片被口服有或无食物与来曲唑[letrozole]联用。(2)

● 推荐的开始剂量:600 mg口服(三200 mg片)服用每天1次有或无食物共21连续天接着7天不用治疗。(2.1)

● 根据个体安全性和耐受性可能需要剂量中断,减低。和/或终止。(2.2)

剂型和规格
●片:200 mg(3)

禁忌证
无。(4)

警告和注意事项
● QT间期延长:用KISQALI治疗开始前监视心电图(ECGs)和电解质。在第一个疗程约天14重和当临床上有适应证时。(2.2,5.1)

● 肝胆毒性:曽观察到在血清转氨酶水平中增加。开始用KISQALI治疗前,进行肝功能测试(LFTs)。对头2个疗程监视LFTs每2周,在随后4个疗程每个开始时,和当临床上有适应证时。(2.2,5.2)

● 中性细胞减少:开始用KISQALI治疗时进行完全血细胞计数(CBC)。对头2个疗程每2周监视CBC,和当临床上有适应证时。(2.2,5.3)

● 胚胎-胎儿毒性:可致胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和治疗期间使用有效避孕。(5.4,8.1,8.3)

不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥ 20%)为中性细胞减少,恶心,疲乏,腹泻,白细胞减少,脱发,呕吐,便秘,头痛和背痛。(6)

报告怀疑不良反应,联系Novartis Pharmaceuticals公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用
● CYP3A4抑制剂:避免KISQALI与强CYP3A抑制剂同时使用。如强抑制剂不能避免,减低KISQALI剂量。(2.2,7.1)

● CYP3A4诱导剂:避免KISQALI与强CYP3A诱导剂的同时使用。(7.2)

● CYP3A底物:当与KISQALI同时给予时,有狭窄治疗指数敏感的CYP3A底物的剂量可能需要减低。(7.3)

● 已知延长QT间期药物:避免同时使用已知延长QT间期例如抗-心律失常药物。(7.4)

在特殊人群中使用
哺乳:建议不哺乳喂养。(8.2)

 

完整处方资料
1 适应证和用途
KISQALI® 是适用与一个芳香化酶抑制剂联用作为初始基于内分泌治疗为有激素受体(HR)-阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期或转移乳癌绝经后妇女的治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 给药和给药方法
KISQALI的推荐剂量是600 mg(三片200 mg膜包衣片)口服服用,每天1次共21连续天接着7天不用治疗导致一个完整28天疗程。 KISQALI可被有或无食物服用[见临床药理学(12.3)]。

KISQALI用2.5 mg共同给药每天1次28-天疗程自始至终。参考来曲唑完整处方资料。对给药和给药方法与其他芳香化酶抑制剂给药和给药方法参考可应用的完整处方资料。

患者应服用他们的KISQALI和来曲唑剂量在每天约相同时间,最好在早晨。

如患者服剂量后呕吐,或缺失一剂,在该天不应服附加剂量。应在寻常时间服用下一次处方剂量。KISQALI片应被整吞(吞咽前片不应被咀嚼,压碎或劈开)。如它被破坏,裂开,或不完整,不应被摄入。

2.2 对不良反应剂量修饰
表1中列出对不良反应推荐的剂量修饰。

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表2,3,4和5总结在特异性不良反应处置中对KISQALI剂量中断,减低,或终止。KISQALI的剂量修饰被推荐根据个体安全性和耐受性。

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毒性和其他相关安全资料的事件剂量修饰指导对共同给予芳香化酶抑制剂参考完整处方资料。

为与强CYP3A抑制剂使用剂量修饰

避免KISQALI与强CYP3A抑制剂的同时使用和考虑有对CYP3A抑制作用较低潜能发一种另外同时药物[见药物相互作用(7.1)]。如一种强CYP3A抑制剂必须被共同给药,减低KISQALI 剂量至400 mg每天1次。如强抑制剂被终止,改变KISQALI剂量(强CYP3A抑制剂的至少5半衰期后)至强CYP3A抑制剂开始前所用剂量[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。

对肝受损剂量修饰

在有轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)无需剂量调整。对有中度(Child-Pugh类别B)和严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者KISQALI推荐的开始剂量是每天1次 400 mg[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

对芳香化酶抑制剂对肝受损相关剂量修饰复习完整处方资料。

3 剂型和规格
片:200 mg ribociclib(等同于254.40 mg ribociclib琥珀酸盐)膜包衣,浅灰紫色,圆形,曲斜面边缘,在一侧凹陷有”RIC”和其他侧上“NVR”。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 QT间期延长
KISQALI曽被显示以浓度-依赖方式延长QT间期,给予600 mg每天1次剂量后,在均数稳态Cmax时,QTc间期有估算的均数增加超过20 ms(22.9 ms(90% CI:21.6,24.1)) [见临床药理学(12.2)]。在研究1(MONALEESA-2),一例患者(0.3%)有>500 msec基线后QTcF值(三次平均),而9/329患者(3%)从基线QTcF间期有一个>60 msec增加(三次平均)。这些ECG变化发生在治疗的头四周内和随剂量中断是可逆的。没有尖端扭转型室速病例的报道。在KISQALI加来曲唑臂9例患者(2.7%)发生晕厥相比较安慰剂加来曲唑臂中3(0.9%)。用KISQALI加来曲唑治疗臂,有一例(0.3%)突然死亡在一例患者有级别3低钾血症和级别2 QT延长[见不良反应(6)]。

治疗开始前评估ECG。仅在有QTcF值低于450 msec患者用KISQALI开始治疗.在首个疗程的约天14和第二个疗程的开始,和当临床上有适应证时重复ECG。

治疗开始前,在头6个疗程开始时,和当临床上有适应证时监视血清电解质(包括钾,钙,磷和镁)。KISQALI治疗开始前纠正任何异常[见剂量和给药方法(2.2)]。

在早已有或处于发生QTc延长显著风险患者避免KISQALI的使用,包括患者有:

● 长QT综合证

● 未控制或显著心脏病包括最近心肌梗死,充血性心衰,不稳定心绞痛和心动过缓。

● 电解质异常

避免使用KISQALI与药物已知延长QTc间期和/或强CYP3A抑制剂因为这可能导致QTcF间期的延长[见临床药理学(12.3)]。

如表4所述根据治疗期间观察到QT延长,KISQALI可能需要剂量中断,减低或终止[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.4)]。

5.2 肝胆毒性
在研究1中,KISQALI和安慰剂臂观察到转氨酶增加。分别报道ALT中级别3或4增加(10%相比较1%)和AST(7%相比较2%)。

在有级别≥ 3 ALT/AST升高患者中,对KISQALI加来曲唑治疗组中位发作时间为57天。在KISQALI加来曲唑治疗组解决至级别≤ 2中位时间为24天。

研究1中在ALT或AST同时升高大于ULN的三倍和总胆红素大于ULN两倍,有正常碱性磷酸酶,缺乏胆汁郁积发生在4(1%)患者和所有患者KISQALI终止后恢复。

用KISQALI开始治疗前进行LFTs。对头2个疗程随后4个疗程每个开始时,和当临床上有适应证时每2周监视LFTs[见剂量和给药方法(2.2)]。

根据转氨酶升高的严重程度,如表3(剂量修饰和处理对肝胆毒性)中所述KISQALI可能需要剂量中断,减低,或终止[见剂量和给药方法(2.2)]。尚未确定对患者有AST/ALT已升高在基线级别≥ 3的建议。

5.3 中性细胞减少
在研究1中,中性细胞减少的最频繁报道的不良反应(75%)和在60%患者接受KISQALI加来曲唑报道一个级别3/4减低在嗜中性计数(根据实验室发现)。有级别2,3,或4中性细胞减少患者中,在KISQALI加来曲唑治疗组至级别≥ 2中性细胞减少中位时间为16天。至级别≥ 3解决中位时间(至正常化或级别< 3)为15天。

在1.5%的患者接受KISQALI和来曲唑报道发热性中性细胞减少。由于中性细胞减少治疗中断为0.9%。

用KISQALI开始治疗前进行CBC。对头2个疗程,随后4个疗程每开始,和当临床上有适应证时每2周监视CBC。

根据中性细胞减少的严重程度,如表2所述KISQALI可能需要剂量中断,减低或终止 [见剂量和给药方法(2.2)]。

5.4 胚胎-胎儿毒性
根据来自动物研究发现和作用机制,当给予妊娠妇女至KISQALI可能致胎儿危害。在动物生殖研究,器官形成期间给予至妊娠大鼠和兔人临床暴露,根据曲线下面积(AUC)分别在母体暴露为0.6和1.5倍致胚胎-胎儿毒性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议生殖潜能妇女在用KISQALI期间末次剂量后共至少3周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3)和临床药理学(12.1)]。

6 不良反应
说明书的其他节更详细讨论以下不良反应:

● QT间期延长[见警告和注意事项(5.1)]

● 肝胆毒性[见警告和注意事项(5.2)]

● 中性细胞减少[见警告和注意事项(5.3)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

根据研究1(MONALEESA-2),一项临床研究of 668例绝经后妇女接受KISQALI加来曲唑或安慰剂加来曲唑报道下面研究报道的安全性数据。对KISQALI加来曲唑暴露的中位时间为13个月有58%患者暴露共 ≥ 12个月。

在45%接受KISQALI加来曲唑患者和在3%的接受安慰剂加来曲唑患者由于不良反应(ARs)发生剂量减低。在7%接受KISQALI加来曲唑患者和在2%接受安慰剂加来曲唑患者被报道由于ARs永久终止。在接受KISQALI加来曲唑患者最常见ARs导致KISQALI治疗终止为ALT增加(4%),AST增加(3%),呕吐(2%)。当临床上有适应证时,止吐药和抗腹泻药物被用于处理症状。

三个病例(0.9%)KISQALI加来曲唑被治疗患者相比较一个(0.3%)安慰剂加来曲唑治疗患者被报道用-治疗死亡,不管其致病原因。用KISQALI加来曲唑所致死亡包括以下各一个病例:进展性疾病,死亡(原因不明),和突然死亡(在级别3低钾血症和级别2的QT延长的情况)。

最常见ARs(被报道频数 ≥ 20%)为中性细胞减少,恶心,疲乏,腹泻,白细胞减少,脱发,呕吐,便秘,头痛和背痛。

最常见级别3/4 ARs(被报道频数> 2%)为中性细胞减少,白细胞减少,异常肝功能测试,淋巴细胞减少,和呕吐。

在表6和表7中分别列出研究1中患者发生的ARs和实验室异常。

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7 药物相互作用
7.1 药物可能增加Ribociclib血浆浓度
CYP3A4抑制剂

在健康受试者中一个强CYP3A4抑制剂(ritonavir)的共同给药增加ribociclib暴露3.2-倍[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A抑制剂的同时使用(如,波普瑞韦[boceprevir],克拉霉素[clarithromycin],考尼伐坦[conivaptan],葡萄柚汁[grapefruit juice],茚地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],洛匹那韦[lopinavir]/ 利托那韦[ritonavir],奈法唑酮[nefazodone],奈非那韦[nelfinavir],泊沙康唑[posaconazole],利托那韦,沙奎那韦[saquinavir],和伏立康唑[voriconazole])和考虑用对CYP3A抑制作用较低潜能另外同时药物。

如KISQALI与一个强CYP3A抑制剂的共同给药不能避免,减低KISQALI的剂量至400 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.2)]。

指导患者避免石榴[pomegranate]或石榴汁,葡萄柚汁,它们所有是已知抑制细胞色素CYP3A 酶和可能增加对ribociclib暴露[见患者咨询资料(17)]。

7.2 药物可能减低Ribociclib血浆浓度
CYP3A4诱导剂

一个强CYP3A4诱导剂(利福平[rifampin])的共同给药减低健康受试者血浆ribociclib暴露89%[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A诱导剂同时使用的和考虑另外同时药物有无或最小潜能诱导CYP3A(如,苯妥英[phenytoin],利福平,卡马西平[carbamazepine]和圣约翰草[St John’s Wort](Hypericum perforatum))。

7.3 KISQALI对其他药物的影响
有狭窄治疗指数CYP3A底物

在健康受试者中咪达唑仑[midazolam]的共同给药(一个敏感的CYP3A4底物)与多剂量的KISQALI(400 mg)增加咪达唑仑暴露3.8-倍,与单独给予咪达唑仑比较[见临床药理学(12.3)]。KISQALI被给予在临床上相关剂量600 mg被预计增加咪达唑仑AUC至5.2-倍。所以,建议当KISQALI是与CYP3A底物有一个狭窄治疗指数被给予要谨慎小心。有一个狭窄治疗指数敏感的CYP3A底物的剂,包括但不限于阿芬太尼[alfentanil] ,环孢霉素[cyclosporine],双氢麦角胺[dihydroergotamine],麦角胺,依维莫司[everolimus],芬太尼[fentanyl],匹莫齐特[pimozide],奎尼丁[quinidine],西罗莫司[sirolimus]和他克莫司[tacrolimus],可能需要减低因为ribociclib可能增加它们的暴露。

7.4 延长QT间期药物
避免KISQALI与药品有一个已知潜能延长QT共同给药例如抗心律失常药(包括,但不限于胺碘酮[amiodarone],丙吡胺[disopyramide],普鲁卡因酰胺[procainamide],奎尼丁和索他洛尔[sotalol]),和其他已知延长QT间期药物(包括,但不限于,氯喹[chloroquine],卤泛曲林[halofantrine],克拉霉素,氟哌啶醇[haloperidol],美沙酮[methadone],莫西沙星[moxifloxacin],苄普地尔[bepridil],匹莫齐特[pimozide]和昂丹司琼[ondansetron](i.v))[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.3)]。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠

风险总结

根据来自动物研究发现和作用机制,当KISQALI给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。

没有可供利用人数据告知药物-关联风险。在动物生殖研究中,对妊娠动物在器官形成期Ribociclib的给药导致植入后丢失的发生率增加和在大鼠中减低胎儿体重和在兔中在暴露根据AUC,在最高推荐剂量600 mg/day分别为0.6或1.5倍人中暴露胎儿异常发生率增加[见数据]. 忠告妊娠妇女对一个胎儿潜在风险。

不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。但是,在美国一般人群重大出生缺陷的背景风险是2-4%和临床上被认可妊娠是15-20%。

数据

动物数据

在大鼠和兔胚胎-胎儿发育研究中,妊娠动物器官形成期阶段时接受口服剂量的ribociclib至分别1000 mg/kg/day和60 mg/kg/day。

在大鼠中,300 mg/kg/day导致母体体重增量减低和减低胎儿体重伴有骨骼变化与与较低胎儿体重相关。在50或300 mg/kg/day对胚胎-胎儿生命力或胎儿形态学无显著影响。

在兔中在剂量≥ 30 mg/kg/day,对胚胎-胎儿发育有不良影响包括胎儿异常发生率增加(畸形和外,内脏和骨骼变异)和胎儿生长(较低胎儿体重)。这些发现包括减低/小肺叶,降主动脉上附加血管,主动脉弓上附加血管,小眼,横隔疝,缺乏辅助肺叶或(部分地)融合肺叶,减小/小辅助肺叶,额外/未充分发展的第十三肋骨,畸形舌骨,弯曲舌骨翼状部,和减少手指中的趾骨数量。没有胚胎-胎儿死亡率发生率增增加的证据。在30 mg/kg/day时无观察到的母体毒性。

在大鼠在300 mg/kg/day和兔中30 mg/kg/day时,母体全身暴露(AUC)分别约为在最高推荐剂量600 mg/day患者中暴露的0.6和1.5倍。

8.2 哺乳
风险总结

不知道ribociclib是否存在于人乳汁中。没有ribociclib对哺乳喂养婴儿影响或对乳汁生产的数据。Ribociclib及其代谢物容易通过进入哺乳大鼠乳汁。因为在哺乳喂养婴儿来自KISQALI对严重的不良反应,建议哺乳妇女在服用KISQALI时和末次剂量后共至少3周不要哺乳喂养。

数据

在哺乳大鼠中给予一个单次剂量50 mg/kg,在乳汁中对ribociclib暴露与母体血浆比较为较高3.56-倍。

8.3 生殖潜能的女性和男性
妊娠测试

根据动物研究,KISQALI当给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。生殖潜能女性用KISQALI开始治疗前应有一个妊娠测试。

避孕

女性

根据动物研究,当给予一位妊娠妇女KISQALI,可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。建议生殖潜能女性用KISQALI期间治疗和末次剂量后共至少3周使用有效避孕(方法导致低于1%妊娠率)。

不孕

男性

根据动物研究,KISQALI可能损害生殖潜能的男性的生育力[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用

尚未确定在儿童患者KISQALI的安全性和疗效。

8.5 老年人使用
在研究1中接受KISQALI334患者中,150患者(45%)为≥65岁和35患者(11%)为≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到KISQALI安全性或有效性中总体差别。

8.6 肝受损
在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者中无需剂量调整。建议在有中度(Child-Pugh B)和严重肝受损(Child-Pugh C)患者减低400 mg的开始剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。根据一项在有肝受损患者中药代动力学试验,轻度肝受损对ribociclib的暴露没有影响。对有中度对ribociclib均数暴露增加低于2-倍(几何均数比值[GMR]患者:对Cmax为1.50;对AUCinf)为1.32和严重肝受损(GMR:对Cmax为1.34;对AUCinf为1.29)[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
没有已知的用KISQALI过量的病例。在所有药物过量的病例必要时应开始一般对症和支持措施。

11 一般描述
KISQALI(ribociclib)是一种激酶抑制剂。

Ribociclib琥珀酸盐的化学名为:Butanedioic acid—7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide(1/1).

Ribociclib琥珀酸盐是一种淡黄色到淡黄色棕色结晶性粉末。对ribociclib琥珀酸盐的分子式为C23H30N8O·C4H6O4和分子量为552.64 g/mol(游离碱:434.55 g/mol)。

1534994601830 Kisqali 瑞博西尼 Ribociclib LEE011 FDA官方说明书

KISQALI膜包衣片是为口服使用被供应和含200 mg的ribociclib游离碱(等同于254.40 mg ribociclib琥珀酸盐)。该片还含胶体二氧化硅,交联聚维酮,羟丙基纤维素,硬脂酸镁和微晶纤维素。膜包衣含氧化铁黑,氧化铁红,卵磷脂(soya),聚乙烯醇(部分地水解),二氧化钛,,和黄原胶作为无活性成分。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Ribociclib是一种周期素-依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。这些激酶与D-周期素结合被活化和在信号途径中起至关重要作用,它导致细胞周期进展和细胞增殖。通过视网膜母细胞瘤蛋白质[retinoblastoma protein](pRb)的磷酸化,周期素D-CDK4/6复合物调节细胞周期进展。

在体外,ribociclib在乳癌细胞系中减低pRb磷酸化导致细胞周期停止在细胞周期的G1期和减低细胞增殖,在体内, 在大鼠一种异种移植模型用单药ribociclib治疗人肿瘤细胞导致肿瘤体积减低,它与pRb磷酸化抑制作用相关。在研究利用患者-衍生的雌激素受体阳性乳癌异种移植模型,ribociclib和抗雌激素(如来曲唑)的联用与各药单独比较导致在肿瘤生长抑制作用增加。

12.2 药效动力学
心脏电生理学

在有晚期癌患者一个单次剂量后和在稳态时系列三次采集ECGs评价ribociclib对QTc间期的影响。一项药代动力学-药效动力学分析包括总共267患者用ribociclib治疗在剂量范围从50至1200 mg,包括193例用ribociclib 600 mg治疗患者。该分析提示ribociclib致在QTc间期中浓度-依赖增加。在推荐的600 mg剂量给药后在均数被观察的Cmax在稳态时估算的QTcF从基线均数变化为22.9 ms(90% CI:21.6,24.1)[见警告和注意事项(5.1)]。

12.3 药代动力学
Ribociclib表现出在跨越两种单次给药和重复给药剂量范围50 mg至1200 mg后暴露(血浆峰浓度(Cmax)和时间浓度曲线下面积(AUC))超过正比例增加。重复600 mg每天1次给药后,一般地在8天后达到稳态和ribociclib有一个几何均数积蓄比值2.51(范围:0.972至6.40)积蓄。

吸收

Ribociclib给药后达峰Cmax时间(Tmax)为1和4小时间。

食物影响:与空腹状态比较,口服给予一个单次600 mg剂量的KISQALI膜包衣片与一个高-脂肪,高热量餐[high-calorie meal](约800至1000卡路里有~50%卡路里来自脂肪,~35%卡路里 来自碳水化合物,和~15%卡路里来自蛋白质)对ribociclib的吸收速率和程度没有影响(Cmax GMR:1.00; 90% CI:0.898,1.11;AUCinf GMR:1.06; 90% CI:1.01,1.12)。

分布

Ribociclib的体外结合至人血浆蛋白为约70%和与浓度无关(10至10,000 ng/mL)。Ribociclib 是在红细胞和血浆间等同地分布有一个均数体内血-至-血浆比值1.04。根据群体PK分析在稳态时表观分布容积(Vss/F)为1090 L。

代谢

在体外和在体内研究表明ribociclib在人中主要地通过CYP3A4进行广泛的肝脏代谢。口服给予一个单次600 mg剂量放射-标记的ribociclib至人后,对ribociclib主要代谢途径涉及氧化(去烷基化,C和/或N-氧合作用[oxygenation],氧化(-2H)脱氢)和其后结合。Ribociclib的I相代谢物II相结合物涉及N-乙酰化,硫酸化,半胱氨酸结合作用,糖基化作用和葡萄糖酸化作用。Ribociclib是在血浆中主要循环药物-衍生化实体(44%)。主要循环代谢物包括代谢物M13(CCI284,N-羟基化),M4(LEQ803,N-去甲基化),和M1(次级葡萄糖醛酸苷[secondary glucuronide]),各代表一个估算值9%,9%,和8%的总放射性,和ribociclib暴露的22%,20%,和18%。Ribociclib的临床活性(药理学和安全性)是由于主要地对母药,来自循环代谢物贡献可忽略不计。

Ribociclib被广泛地代谢在粪和尿中未变化药物分别占17%和12%。代谢物LEQ803在排泄物中是一个显著的代谢物和在粪和尿中分别代表给予剂量的约14%和4%。在粪和尿中都被检测到在次要量(≤ 给予剂量的3%)的许多其他代谢物。

消除

在有完全癌症在600 mg患者在稳态时,几何均数血浆有效半衰期(根据蓄积比值)为32.0小时(63% CV)和几何均数表观口服清除率(CL/F)为25.5 L/hr(66% CV)。Ribociclib的几何均数表观血浆末端半衰期(T1/2)的范围从29.7至54.7小时和在健康受试者中跨越研究在600 mg,ribociclib的几何均数CL/F范围从39.9至77.5 L/hr。

Ribociclib是主要地通过粪消除,肾途径有小贡献。在6例健康男性受试者中,一个单次口服剂量的放射性-标记ribociclib后,92%的给予的总放射性剂量在22天内被回收;粪是排泄的主要途径(69%),在尿中有回收剂量的23%。

特殊人群

有肝受损患者

根据一项药代动力学试验,在有肝受损,轻度(Child-Pugh类别A)肝受损患者对ribociclib暴露没有影响。在有中度(Child-Pugh类别B患者对ribociclib均数暴露是增加低于2-倍;几何均数比值[GMR]:对Cmax为1.50;对AUCinf为1.32)和严重肝受损(Child-Pugh类别C;GMR:对Cmax为1.34;对AUCinf为1.29)。根据一项群体药代动力学分析,其中包括160例有正常肝功能患者和47例有轻度肝受损患者,轻度肝受损对ribociclib的暴露没有影响,进一步支持来自专门肝受损研究发现。

有肾受损患者

不知道ribociclib的药代动力学 of 在有严重肾受损患者(eGFR < 30 mL/min/1.73m2)。根据一项群体PK分析轻度(60 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR < 90 mL/min/1.73m2)和中度(30 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR < 60 mL/min/1.73m2)肾受损对ribociclib的暴露没有影响。

年龄,体重,性别,和种族的影响

群体PK分析显示年龄,体重,性别,或种族对ribociclib的全身暴露没有临床上相关影响。

药物相互作用研究

影响Ribociclib血浆浓度的药物

CYP3A抑制剂:在健康受试者用利托那韦(一种强CYP3A抑制剂)进行一项药物相互作用试验。单次400 mg ribociclib剂量后,与单独ribociclib比较,利托那韦(100 mg一天2次共14天)增加ribociclib的Cmax和AUCinf分别为1.7-倍和3.2-倍。对LEQ803的Cmax和AUC (一种显著的代谢物LEE011,占母体暴露的低于10%)分别减低96%和98%。一种中度的CYP3A4抑制剂(红霉素[erythromycin]) 被预计增加ribociclib的Cmax和AUC分别1.3-倍和1.9-倍。

CYP3A诱导剂:在健康受试者用福平[rifampicin](一种强CYP3A4诱导剂)进行一项药物相互作用试验。与单次600 mg ribociclib剂量后,单独ribociclib比较,利福平(600 mg每天共14天)分别减低ribociclib Cmax和AUCinf为81%和89%。LEQ803 Cmax增加1.7-倍和AUCinf减低 27%。一个中度CYP3A诱导剂(依法韦仑[efavirenz])预计分别减低ribociclib Cmax和AUC 37%和60%。

被KISQALI影响的药物

CYP3A4和CYP1A2底物:在健康受试者中进行一项药物相互作用试验作为一个混合物 [cocktail]研究用咪达唑仑(敏感的CYP3A4底物)和咖啡因[caffeine](敏感的CYP1A2底物)。与单独咪达唑仑和咖啡因比较,多剂量的ribociclib(400 mg每天1次共8天)增加咪达唑仑Cmax和AUCinf分别2.1-倍和3.8-倍。Ribociclib在600 mg每天1次的给药预计增加咪达唑仑Cmax和AUC分别2.4-倍和5.2-倍。多剂量400 mg ribociclib对咖啡因影响是最小,有Cmax减低10%和AUCinf略微增加20%。预计在600 mg ribociclib每天1次剂量仅弱抑制性影响CYP1A2底物。

胃pH-升高药:在一项临床试验没有评价ribociclib与升高胃pH药物的共同给药;但是,在一项群体PK分析没有确定ribociclib改变吸收和用基于生理学PK模型没有预期。

来曲唑:来自在有乳癌患者临床试验数据和群体PK分析表明药物的共同给药后ribociclib和来曲唑间无药物相互作用。

阿那曲唑[Anastrozole]:有乳癌患者中一项临床试验数据表明药物共同给药后ribociclib和阿那曲唑间无临床上相关药物相互作用。

依西美坦[Exemestane]:来自有乳癌患者临床试验数据表明药物共同给药后ribociclib和依西美坦间无临床上相关药物相互作用。

体外研究

Ribociclib对CYP酶的影响:在体外,ribociclib在临床上相关浓度是CYP1A2,CYP2E1和CYP3A4/5的可逆性抑制剂和CYP3A4/5的一个时间-依赖抑制剂。体外评价表明KISQALI在临床上相关浓度无抑制CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6活性的潜能。在临床上相关浓度它没有对CYP1A2,CYP2C9,和CYP2D6时间-依赖抑制作用潜能,和无CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9和CYP3A4的诱导作用。

Ribociclib对转运蛋白的影响:体外评价表明KISQALI在临床上相关浓度有一个低潜力抑制药物转运蛋白P-gp,OATP1B1/B3,OCT1,MATEK2的活性。在临床上相关浓度KISQALI可能抑制BCRP,OCT2,MATE1,和人BSEP。

转运蛋白对ribociclib的影响:根据体外数据,P-gp和BCRP介导转运可能在治疗剂量不影响ribociclib口服吸收的程度。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
未曽用ribociclib进行癌发生研究。

Ribociclib不是致突变性在一项体外细菌回复突变(Ames)试验或在一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验或一个体内大鼠骨髓微核试验致致染色体断裂。

未曽用ribociclib在动物中进行生育力研究。在用口服Ribociclib重复给药毒性研究,每天共3周给药/1周停药在大鼠至26周时间和犬至39周时间,报道睾丸中萎缩性变化。发现包括在大鼠和犬的睾丸中生精小管上皮细胞的退行性变性和精子减少症和附睾中管腔细胞碎片和在大鼠附睾上皮细胞的空泡形成。在大鼠中在剂量 ≥75 mg/kg和在犬中≥1 mg/kg时观察到这些发现, 它们导致在全身暴露根据AUC人暴露在最高推荐每天剂量 600 mg/day时分别为1.4和0.03倍。这些效应可能被联系至对睾丸生殖细胞上一种直接抗-增殖效应,导致生精小管的萎缩和在大鼠和犬在一个四周无-给药阶段后显示可逆的趋势。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中体内心脏安全性研究显示剂量和浓度相关的QTc间期延长在一个暴露相似于对患者接受推荐剂量600 mg。在升高暴露时(在预期临床Cmax约5-倍时)有潜能诱发室性早搏的发生率(PVCs)。

14 临床研究
研究1(MONALEESA-2)是在有HR-阳性,HER2-阴性,晚期乳癌患者对晚期疾病未接受以前治疗绝经后妇女进行KISQALI加来曲唑相比较安慰剂加来曲唑一项随机化,双盲,安慰剂-对照,多中心临床研究。

总共668患者被随机化接受或KISQALI加来曲唑(n= 334)或安慰剂加来曲唑(n= 334),按照肝和/或肺转移的存在分层。来曲唑2.5 mg被口服给予每天1次共28天,有或KISQALI 600 mg或安慰剂口服每天1次共21连续天接着有7天不用直至疾病进展或不可接受的毒性。对研究主要疗效结局测量为研究者利用实体肿瘤中反应评价标准(RECIST) v1.1评估无进展生存(PFS)。

在研究1中被纳入患者有一个中位年龄62岁(范围23至91)和45%患者是大于65岁。患者的大多数为白种人(82%),和所有患者有一个ECOG性能状态为0或1。总共47%患者在新辅助或辅助情况中曽接受化疗和51%曽接受抗激素治疗。34%患者有从头开始转移疾病,21%有仅骨疾病,而59%有内脏疾病。

在表8和图1总结了来自研究1疗效结果。显示来自一个预先计划PFS的中期疗效分析结果。跨越以前辅助或新辅助化疗或激素治疗,涉及肝和/或肺,和仅骨转移疾病亚组患者结果是一致。 PFS评估根据一个盲态独立中央放射学审评是与研究者评估一致。在PFS分析时,6.5%患者已死亡,而总体生存数据是不成熟。

1534994632462 Kisqali 瑞博西尼 Ribociclib LEE011 FDA官方说明书1534994632549 Kisqali 瑞博西尼 Ribociclib LEE011 FDA官方说明书

 

图1 无进展生存Kaplan-Meier曲线 – 研究1(意向治疗人群)

16 如何共用/贮存和处置
KISQALI(ribociclib)片

每片膜包衣片含200 mg的ribociclib游离碱。

浅灰紫色,圆形,带斜角边缘的曲线,在一侧凹陷有”RIC”和在其他侧“NVR”;可得到在:

吸塑包装(21片) – 每个吸塑包装含21片(200 mg每片)(600 mg每天剂量)

外部容器-3个吸塑包装每外部容器NDC 0078-0874-63

吸塑包装(14片) – 每个吸塑包装含14片(200 mg每片)(400 mg每天剂量)

外部容器-3个吸塑包装每外部容器NDC 0078-0867-42

吸塑包装(21片) – 每个吸塑包装含21片(200 mg每片)(200 mg每天剂量)

外部容器 – 1个吸塑包装每外部容器NDC 0078-0860-01

贮存在20oC至25°C(68oF至77°F)。贮存在原始包装内。

17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

QT延长

告知患者QT延长的体征和症状。建议患者对QT延长的体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。

肝胆毒性

告知患者肝胆毒性的体征和症状。建议患者对肝胆毒性体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。

中性细胞减少

忠告患者发生中性细胞减少的可能性和他们发生一个发热,特别地伴随任何提示性感染立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。

胚胎-胎儿毒性

忠告生殖潜能女性对一个胎儿潜在的风险和KISQALI治疗期间和末次剂量后共至少3周使用有效避孕。建议女性如她们成为妊娠,或用KISQALI治疗期间如怀疑妊娠联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)和在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。

哺乳

建议哺乳妇女用KISQALI治疗和末次剂量后共至少3周不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。

药物相互作用

● 告知患者当服用KISQALI时避免石榴或石榴汁,和葡萄柚或葡萄柚汁[见药物相互作用(7.1)]。

● 告知患者避免强CYP3A抑制剂,强CYP3A诱导剂,和药物已知延长QT间期[见药物相互作用(7.1,7.2,7.4)]。

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