Venclexta Venetoclax FDA官方说明书

原创 admin  2019-01-22 19:02  阅读 52 views 次

Venclexta(Venetoclax)使用说明书2016年第一版
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208573s000lbl.pdf

Venclexta是第一个靶向B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白被FDA-批准治疗。FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur 说:“这些患者现有一种新,抑制涉及保持肿瘤细胞存活蛋白的靶向治疗,” “对某些用其他治疗没有有利结局的CLL有患者,Venclexta对他们的特殊情况可能提供一个新选择。” 突破性治疗,优先审评,加速批准和孤儿药物。

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用VENCLEXTA所需所有资料。请参阅VENCLEXTA完整处方资料。
VENCLEXTA™(venetoclax)片,为口服使用。
美国初次批准:2016
适应证和用途
VENCLEXTA是一种BCL-2抑制剂适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)通过一个FDA批准测试检测有17p缺失患者的治疗,患者曽接受至少一种以前治疗。

这个适应证是在加快批准下根据总体反应率批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中证实和临床获益的描述。(1)

剂量和给药方法
⑴用VENCLEXTA在20 mg每天1次共7天初始治疗,接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg。(2.2)

⑵VENCLEXTA片应被与一个餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼,压碎或破坏片。(2.2)

⑶进行对肿瘤溶解综合证预防。(2.3)

剂型和规格
片:10 mg,50 mg,100 mg(3)

禁忌证
禁忌VENCLEXTA与CYP3A的强抑制剂在初始和启动阶段时同时使用。(2.5,4,7.1)

警告和注意事项
⑴ 肿瘤溶解综合证(TLS):期望TLS:在所有患者评估风险。用抗-高尿酸血症药物预先给药和确保适当水化。

当总体风险增加应用更强措施(静脉水化,频繁监视,住院)。(2.3,5.1)

⑵中性粒细胞减少:监视血细胞计数和感染的体征:处置如医学上适当。(2.4,5.2)

⑶免疫接种:VENCLEXTA治疗前,期间,或后不要给予减毒活疫苗。(5.3)

⑷胚胎-胎儿毒性:可能致胚胎-胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和治疗期间使用有效避孕。(5.4)

不良反应
最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少,腹泻,恶心,贫血,上呼吸道感染,血小板减少,和疲乏。(6.1)

报告怀疑不良反应,联系AbbVie公司电话1-800-633-9110或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
⑴避免VENCLEXTA与中度CYP3A抑制剂,强或中度CYP3A诱导剂,P-gp抑制剂,或狭窄治疗指数P-gp底物的同时使用。(2.5,7.1,7.2)

⑵如必须使用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂,减低VENCLEXTA剂量至少50%。(2.5,7.1)

⑶如启动阶段后必须使用一种强CYP3A抑制剂,减低VENCLEXTA剂量至少75%。(2.5,7.1)

如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA前至少6小时前使用。(7.2)

特殊人群中使用
哺乳:终止哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料


1 适应证和用途
VENCLEXTA is适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)通过一种FDA批准测试检测到有17p缺失患者的治疗,患者曽接受至少一种以前治疗。

这个适应证是在加速批准下根据总体反应率被批准[见临床研究(14)]。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中确证和临床获益的描述。

2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
根据在血标本中存在17p缺失选择用VENCLEXTA治疗的复发或难治的CLL患者[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。患者在诊断时无17p缺失应在复发时再次测试因为可能存在17p缺失获得,在以下网址中可得到对CLL中17p缺失检测FDA-批准测试的信息:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 推荐剂量
评估肿瘤溶解综合证(TLS)风险的水平患者-特异性因子和提供VENCLEXTA的首次剂量前预防性水化和抗-高尿酸血症药物至患者以减低TLS的风险[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)]。按照一个每周启动给药时间表历时5周给予推荐的每天400 mg剂量如表1内所示给予VENCLEXTA剂量。5-周启动给药时间表被设计以逐渐地减小肿瘤负荷(debulk)和减低肿瘤溶解综合证(TLS)的风险

指导患者在每天的约相同时间与一餐和水服用VENCLEXTA片。VENCLEXTA片应被整吞和吞咽前不要咀嚼,压碎,或破坏。

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开始包装提供按照启动给药时间表头4周的VENCLEXTA。一旦启动阶段完成,利用在瓶中提供的100 mg片实现400 mg剂量[见如何供应/贮存和处置(16)]。

VENCLEXTA应被口服每天1次直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。

2.3 对肿瘤溶解综合证(TLS)风险评估和预防
VENCLEXTA可致肿瘤迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有TLS风险。在血液化学变化与TLS一致,可能早在首次剂量VENCLEXTA后和在每次剂量增加后6至8小时发生需要及时处理。

肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是基于多种因子的连续,包括肿瘤负荷和合并症。进行肿瘤负荷评估,包括放射影像学评价(如,CT扫描),评估血液化学(钾,尿酸,磷,钙,和肌酐)在所有 患者和治疗用VENCLEXTA开始前纠正预先存在的异常。肾功能减低(肌酐清除率[CrCl] <80 mL/min)进一步增加风险。当肿瘤负荷减低风险可能减低[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.6)]。

下面表2描述建议的肿瘤溶解综合证(TLS)预防和监视VENCLEXTA治疗期间根据来自临床数据肿瘤负荷确定。

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2.4 根据毒性剂量修饰
为毒性中断给药或减低剂量。对血液学和与VENCLEXTA相关其他毒性剂量修饰见表3,和表4对剂量。对启动阶段的头5周期间曽有一个给药中断大于1周患者或当在每天剂量400 mg在大于2周时,重新评估肿瘤溶解综合证(TLS)的风险以确定是否需要用减低剂量再次开始(如,启动时间表剂量的所有或有些水平)[见剂量和给药方法(2.2,2.3)]。

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2.5 为与CYP3A和P-gp抑制剂使用剂量修饰
在开始和启动阶段时禁忌VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂同时使用。VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露(即,Cmax和AUC)和在开始和启动阶段时对肿瘤溶解综合证(TLS)可能风险增加[见禁忌证(4)]。对已完成启动阶段和是用一个VENCLEXTA稳定每天剂量患者,当必须同时地使用强CYP3A抑制剂减低VENCLEXTA剂量至少75%。

避免VENCLEXTA与中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂的同时使用。考虑另外治疗。 如必须使用一个中度CYP3A抑制剂或一个P-gp抑制剂,减低VENCLEXTA剂量至少50%。这些患者更严密监视毒性体征[见剂量和给药方法(2.4)]。

抑制剂终止后2至3天恢复开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前使用的VENCLEXTA剂量[见剂量和给药方法(2.4)和药物相互作用(7.1)]。

在表5中总结为处理药物-药物相互作用的推荐。

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2.6 缺失剂量
如患者缺失一剂VENCLEXTA在寻常服用时间8小时内,患者应尽可能马上服用缺失剂量和恢复正常是每天1次给药时间表。如某患者缺失一剂超过8小时,患者不应服用缺失剂量和应恢复寻常给药时间表下一天。

如患者给药后呕吐,在该天不服用另外剂量。应在寻常时间服用下一次处方剂量。

3 剂型和规格
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4 禁忌证
VENCLEXTA在开始和启动阶段时禁忌与强CYP3A抑制剂同时使用[见剂量和给药方法(2.5)和药物相互作用(7.1)]。

5 警告和注意事项
5.1 肿瘤溶解综合证

在以前治疗过有高肿瘤负荷CLL患者当用VENCLEXTA治疗时曽发生肿瘤溶解综合证,包括致命性事件和肾衰竭需要透析[见不良反应(6.1)]。

VENCLEXTA可致肿瘤中迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有对肿瘤溶解综合证(TLS)风险。在血液化学中变化与需要及时处理的TLS变化一致,在VENCLEXTA的首次剂量后和在每次剂量增加后早至6至8小时可能发生。

肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是一种基于多种因素连续,包括肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功能(CrCl <80 mL/min)进一步增加风险。患者应对风险评估和应接受对TLS适当预防,包括水化和抗-高尿酸血症药物。监视血液化学和及时处理异常。如需要时中断给药。应用更强措施(静脉水化,频繁监视,住院)如总体风险增加[见剂量和给药方法(2.3,2.4)和特殊人群中使用(8.6)]。

VENCLEXTA与强或中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露,可能增加在开始和启动阶段时TLS的风险和可能需要VENCLEXTA剂量调整[见剂量和给药方法(2.5)和药物相互作用(7.1)]。

5.2 中性粒细胞减少
用VENCLEXTA治疗患者41%(98/240)发生3或4级中性粒细胞减少[见不良反应(6.1)]。治疗阶段自始至终监视完全血细胞计数。对严重中性粒细胞减少中断给药或减低剂量。考虑支持性措施包括对感染征象抗微生物药物和使用生长因子(如,G-CSF)[见剂量和给药方法(2.4)]。

5.3 免疫接种
用VENCLEXTA治疗前,期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞发生恢复。尚未研究VENCLEXTA治疗期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。忠告患者疫苗接种可能较低有效。

5.4 胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和动物中发现,当给予一位妊娠妇女VENCLEXTA可能致胚胎-胎儿危害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研究,给予venetoclax至妊娠动物在暴露等同于患者在推荐剂量400 mg每天观察到暴露导致植入后丢失和减低胎儿体重。在妊娠妇女中使用VENCLEXTA没有适当和对照良好的研究。忠告生殖潜能女性在治疗期间避免妊娠。如妊娠期间使用VENCLEXTA或当服用VENCLEXTA时患者成为妊娠,患者应告知对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。

6 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下严重不良事件:

●肿瘤溶解综合证[见警告和注意事项(5.1)]

●中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.2)]

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6.1 临床试验经验
单药VENCLEXTA在400 mg推荐的每天剂量一个剂量启动时间表后的安全性是根据240例有以前治疗过CLL患者来自两项2期试验和一项1期试验的合并数据。在合并数据组中,中位年龄为66岁(范围:29至85岁),95%为白种人,和69%为男性。以前治疗的中位数为3(范围:1至12),在数据分析时用VENCLEXTA治疗的中位时间为约10.3个月(范围:0至34.1个月)。约46%患者接受VENCLEXTA共超过48周。

任何级别最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少,腹泻,恶心,贫血,上呼吸道感染,血小板减少,和疲乏。

在43.8%患者报道严重不良反应。最频严重不良反应(≥2%)为肺炎,发热性中性粒细胞减少,发热,自身免疫溶血性贫血(AIHA),贫血,和TLS。

在8.3%患者发生终止由于不良反应。最频不良反应导致药物终止为血小板减少和AIHA。

在9.6%患者由于发生不良反应调整剂量。最频不良反应导致剂量调整为中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少,和血小板减少。

在表7展示有以前治疗过CLL用单药VENCLEXTA三项试验中患者报道的不良反应。

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肿瘤溶解综合证(TLS)

当开始VENCLEXTA肿瘤溶解综合证是一个被鉴定的重要风险。在初始1期剂量发现试验,它有较短的(2-3周)启动阶段和较高的开始剂量,TLS的发生率为12%(9/77:4例实验室TLS,5例临床TLS),包括2例致命性事件和急性肾衰的3事件,1例需要透析。

给药方案的修订和修改至预防和监视措施后TLS的风险被减低[见剂量和给药方法(2.2,2.3)]. 在venetoclax临床试验中,有任何可测量的淋巴结 ≥10 cm患者或有一个淋巴细胞绝对数 ≥25 × 109/L和任何可测量的淋巴结 ≥5 cm两者的患者被住院至能够更强化水化和给药头一天监视20 mg和50 mg启动阶段。

在66例有CLL患者开始用一个每天剂量20 mg和历时5周增加至一个每天剂量400 mg,TLS的发生率为6%。所有事件或符合实验室TLS标准(实验室异常符合 ≥2 的以下彼此的24小时内:钾 >6 mmol/L,尿酸 >476 μmol/L,钙 <1.75 mmol/L,或磷 >1.5 mmol/L);或被报道为TLS 事件。事件发生在患者有一个淋巴结(s) ≥5 cm或淋巴细胞绝对数 ≥25 x 109/L。在这些患者中未观察到TLS有临床后果例如急性肾衰,心脏心律失常或猝死和/或癫痫发作。所有患者有CrCl ≥50 mL/min。

在表8中展示在66例有CLL患者遵循剂量启动时间表和TLS预防措施观察到的相关于TLS实验室异常。

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7 药物相互作用
7.1 其他药物对VENCLEXTA的影响
Venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。

强CYP3A抑制剂

在开始和启动阶段期间禁忌VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂的同时使用(如,酮康唑[ketoconazole],考尼伐坦[conivaptan],克拉霉素[clarithromycin],茚地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],洛匹那韦[lopinavir],利托那韦[ritonavir],特拉匹韦[telaprevir],泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) [见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。

对已完成启动阶段患者和是用一个VENCLEXTA的稳定每天剂量,当同时地与强CYP3A抑制剂使用时减低VENCLEXTA剂量至少75%。抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前VENCLEXTA使用剂量[见剂量和给药方法(2.4,2.5)和临床药理学(12.3)]。

酮康唑的共同给药增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂

避免中度CYP3A抑制剂(如,红霉素[erythromycin],环丙沙星[ciprofloxacin],地尔硫卓[diltiazem],决奈达隆[dronedarone],氟康唑[fluconazole],维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如,胺碘酮[amiodarone],阿奇霉素[azithromycin],卡托普利[captopril],卡维地洛[carvedilol],环孢霉素[cyclosporine],非洛地平[felodipine],槲皮素[quercetin],奎尼丁[quinidine],雷诺嗪[ranolazine],替卡格雷[ticagrelor])与VENCLEXTA的同时使用。考虑另外治疗。如必须用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂,减低VENCLEXTA剂量至少50%。更紧密地监视患者VENCLEXTA毒性的征象[见剂量和给药方法(2.4,2.5)和临床药理学(12.3)]。

抑制剂终止后2至3天恢复VENCLEXTA剂量使用开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前的剂量[见剂量和给药方法(2.5)和临床药理学(12.3)]。

用VENCLEXTA治疗期间避免柚子产品,塞维利亚橙子,和杨桃,因为它们含CYP3A的抑制剂。

单剂量利福平[rifampin]的共同给药,一种P-gp抑制剂,增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

CYP3A诱导剂

避免VENCLEXTA与强CYP3A诱导剂的同时使用(如,卡马西平[carbamazepine],苯妥英[phenytoin],利福平,圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如,波生坦[bosentan],依非韦伦[efavirenz],依曲韦林[etravirine],莫达非尼[modafinil],奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗[见临床药理学(12.3)]。

利福平多次给药的共同给药,一种强CYP3A诱导剂,减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

7.2 VENCLEXTA对其他药物的影响
华法林[Warfarin]

在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究,给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态,建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。

P-gp底物

体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。因此,应避免VENCLEXTA与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如,地高辛[digoxin],依维莫司[everolimus],和西罗莫司[sirolimus])。如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA至少6小时前使用。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

在妊娠妇女中没有可得到的人VENCLEXTA使用数据。根据在小鼠中观察的毒性,当VENCLEXTA给予妊娠妇女可能致胎儿危害。在小鼠中,在根据AUC在推荐人临床剂量400 mg每天暴露1.2倍时venetoclax是胎儿毒性。如妊娠期间使用VENCLEXTA或如患者 成为妊娠当服用VENCLEXTA,患者应被告知对胎儿潜在风险/

在美国一般人群主要出生缺陷的背景风险是2%至4%和和临床认可妊娠流产是15%至20%。

数据

动物数据

在胚胎-胎儿发育研究中,venetoclax在器官形成期被给予至妊娠小鼠和兔。在小鼠中,在150 mg/kg/day(母体暴露在推荐剂量400 mg每天人AUC暴露约1.2倍)venetoclax是伴随植入后丢失增加和胎鼠体重减低。或小鼠或兔未观察到致畸胎作用。

8.2 哺乳
风险总结

没有关于VENCLEXTA在人乳汁中存在, VENCLEXTA对哺乳喂养儿童的影响,或VENCLEXTA对乳汁生产影响的数据。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为哺乳喂养婴儿来自在VENCLEXTA严重不良反应潜能是不知道,忠告哺乳妇女用VENCLEXTA治疗期间终止哺乳喂养。

8.3 生殖潜能女性和男性
VENCLEXTA可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.1)]。

妊娠测试

生殖潜能女性VENCLEXTA的开始前应进行妊娠测试[见特殊人群中使用(8.1)]。

避孕

忠告生殖潜能女性用VENCLEXTA治疗期间和末次剂量后共至少30天使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1)]。

不孕不育

根据动物中发现,男性生育力可能被用VENCLEXTA治疗受损[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在106例有以前治疗过CLL有17p缺失被评价疗效患者中,57%为≥65岁和17%为≥75岁。

来自三项对安全性评价开放试验240例有以前治疗过CLL患者中58%为≥65岁和17%为≥75岁。

未观察到老年和较年轻患者间安全性和有效性总体差别。

8.6 肾受损
有减低的肾功能(CrCl <80 mL/min)患者是处于增加肿瘤溶解综合证(TLS)的风险。这些患者当开始用VENCLEXTA治疗可能更强预防和监视以减低TLS的风险[见剂量和给药方法(2.3,2.4)]。

未曽在有肾受损受试者进行特异性临床试验。在尿中检测到低于0.1%的放射性VENCLEXTA剂量。根据群体药代动力学分析的结果对有轻度或中度肾受损(CrCl ≥30 mL/min)患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。对有严重肾受损患者(CrCl <30 mL/min)或用透析患者尚未曽确定推荐剂量。

8.7 肝受损
在有肝受损受试者中未曽进行特异性临床试验,但是人质量平衡研究显示venetoclax进行肝消除。虽然根据群体药代动力学分析的结果在有轻度或中度肝受损患者无剂量调整建议[见临床药理学(12.3)],在有中度肝受损患者中观察到不良事件增加的趋势:开始期间和剂量启动阶段更紧密监视这些患者毒性征象。对有严重肝受损患者还没有确定一个推荐剂量。

10 药物过量
对VENCLEXTA没有特异性抗毒药。对经受过量患者,严密监视和提供适当支持治疗:启动阶段时中断VENCLEXTA和监视仔细地对TLS体征和症状与其他毒性一起[见剂量和给药方法(2.3,2.4)]。根据venetoclax大分布容积和广泛蛋白结合,透析可能不导致显著去除venetoclax。

11 一般描述
Venetoclax是一种BCL-2蛋白选择性抑制剂。是淡黄至暗黄色固体有经验式C45H50ClN7O7S和分子量868.44,Venetoclax有非常低水溶性。Venetoclax在化学上被描述为4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)和有以下化学结构:

1540890349434 Venclexta Venetoclax FDA官方说明书

为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片含10,50,或100 mg venetoclax作为活性成分。每片还含以下无活性成分:共聚维酮,胶体二氧化硅,聚山梨醇80,硬脂酰富马酸钠,和磷酸氢钙。此外,10 mg和100 mg包衣片包括以下:氧化铁黄,聚乙烯醇,聚乙二醇,滑石,和二氧化钛。50 mg包衣片也包括以下:氧化铁黄,氧化铁红,氧化铁黑,聚乙烯醇,滑石,聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”,“50”或“100”。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Venetoclax是BCL-2,一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达,它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程,取代促凋亡蛋白像BIM,触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活,在非临床研究中,venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。

12.2 药效动力学
心脏电生理学

在一项开放,单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价VENCLEXTA的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。VENCLEXTA对QTc间期(即,> 20 ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc 间期变化间没有相互关系。

12.3 药代动力学
吸收

在进食条件下多次口服后,在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下,在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。

食物影响

与空腹条件比较,与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予[见剂量和给药方法(2.2)]。

分布

Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。

消除

Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。

代谢

体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。

排泄

放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后,在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄,表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。

特殊人群

年龄,种族,性别,和体重

根据群体药代动力学分析,年龄,种族,性别,和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。

肾受损

根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min,按Cockcroft-Gault方程计算),83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min),在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl< 30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学[见特殊人群中使用(8.6)]。

肝受损

根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者,7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者,在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST)> 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN,中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN,和严重肝受损为总胆红素> 3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)]‘

药物相互作用

酮康唑

在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑,一种强CYP3A,P-gp和BCRP抑制剂,共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍[见药物相互作用(7.1)]。

利福平多次给药

在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药,一种强CYP3A诱导剂,共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%[见药物相互作用(7.1)]。

利福平单剂量给药

在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药,一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂, 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%[见药物相互作用(7.1)]。

胃酸减低药物

根据群体药代动力学分析,胃酸减低药物(如,质子泵抑制剂,H2-受体拮抗剂,抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。

华法林

在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究,给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% [见药物相互作用(7.2)]。

体外研究

体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8,CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂,但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9,或UGT2B7的一个抑制剂。

在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用,应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的共同给药。如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,OAT3,MATE1,或MATE2K。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
未曽用venetoclax进行致癌性研究。

在一项体外细菌致突变性(Ames)试验Venetoclax不是致突变性,在一个体外染色体畸变试验利用人外周血淋巴细胞不诱发数字或结构畸变,和在一项体内小鼠骨髓微核试验在剂量至835 mg/kg不是致染色体断裂。M27代谢物是阴性对在体外Ames和染色体畸变试验对遗传毒性活性。

在雄性和雌性小鼠进行生育力和早期胚胎发育研究。这些研究评价交配,受精,和胚胎发育至植入。Venetoclax对动情周期,交配,生育力,黄体,子宫植入物或或胚胎每窝在剂量至600 mg/kg/day没有影响。但是,根据在犬中在暴露低至在推荐剂量人AUC暴露0.5倍时观察到睾丸毒性(生殖细胞丢失)存在人男性生育力风险。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中,venetoclax致在各种组织中单-细胞坏死,包括膀胱,胰腺外分泌,和胃与无组织的完整性破坏或器官功能失调的证据:这些发现在大小是小至轻度。一个4-周给药阶段后和随后4-周恢复期,在有些组织中小单-细胞坏死是仍然存在和未曽评估给药或恢复的更长阶段后的可逆性。

此外,在犬中每天给药约3个月后,vvenetoclax导致由于黑色素的丢失被毛逐渐变成白色。

14 临床研究
在106例有CLL有17p缺失曽接受至少一次以前治疗患者的一项开放,单臂,多中心临床试验确定VENCLEXTA的疗效。在研究中,利用Vysis CLL FISH探针药盒,它被FDA批准为VENCLEXTA治疗选择患者确证来自患者外周血标本中17p缺失。患者接受VENCLEXTA通过一个每周启动时间表开始在20 mg和上升至50 mg,100 mg,200 mg和最终400 mg每天1次。患者继续接受400 mg的VENCLEXTA口服每天1次直至疾病进展或不能接受的毒性。

VENCLEXTA的疗效是由一个独立审评委员会(IRC)利用国际工作组对慢性淋巴细胞性白血病(IWCLL)更新的美国国立癌症研究所-承办的工作组(NCI-WG)指导原则(2008)评价的总体反应率(ORR)。

表9总结的研究人群基线人口统计指标和疾病特征。

1540890381718 Venclexta Venetoclax FDA官方说明书

在评价时用治疗中位时间为12.1个月(范围:0至21.5个月)。在表10中显示疗效结果。

1540890401175 Venclexta Venetoclax FDA官方说明书

至首次反应中位时间为0.8个月(范围:0.1至8.1个月)。在中位随访约12个月尚未达到反应中位时间(DOR)。DOR的范围从2.9至19.0+个月。

对用VENCLEXTA治疗后实现CR或CRi患者评价外周血和骨髓中最小残留疾病(MRD)。上述患者中3%(3/106)为在外周血和骨髓MRD阴性(低于一个CLL细胞每104白细胞)。

16 如何供应/贮存和处置
VENCLEXTA是如下发放:

1540890446772 Venclexta Venetoclax FDA官方说明书

 

VENCLEXTA 10 mg膜包衣片是圆,双凸形,一侧凹陷有“V” 和另一侧“10” 。

VENCLEXTA 50 mg膜包衣片是椭园形,双凸形,一侧米色凹陷有 “V”和另一侧“50”。

VENCLEXTA 100 mg膜包衣片椭园形,双凸形,一侧凹陷有 “V”和另一侧“100”。

贮存在或低于86°F(30°C)。

17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。

● 肿瘤溶解综合证(TLS)

忠告患者潜在TLS的风险,尤其是在治疗开始和启动阶段时,和立即报告伴随这个事件任何体征和症状(发热,畏寒,恶心,呕吐,混乱,气短,癫痫,不规侧心跳,暗或云雾尿,不寻常疲倦,肌痛,和/或关节不适)至其医生为评价[见警告和注意事项(5.1)]。

忠告患者当服用VENCLEXTA每天被适当地水化以减低TLS的风险。推荐的容积是6至8玻璃杯(总共约56盎司)水每天。患者在首次剂量前2天和当天和每次剂量增加时开始饮水。[见剂量和给药方法(2.3)]。

忠告患者保持按时间表约定的约会血液工作或其他实验室测试的重要性[见剂量和给药方法(2.3)]。

忠告患者可能需要在有医生时服用VENCLEXTA让医生监视TLS。

●中性粒细胞减少

忠告患者如他们发生发热或感染的任何体征立即联系他们的医生。忠告患者需要定期监视血细胞计数[见警告和注意事项(5.2)]。

●药物相互作用

忠告患者用VENCLEXTA治疗期间避免消费柚子产品,塞维利亚橙子,或杨桃。忠告患者VENCLEXTA可能与某些药物作用:因此,忠告患者告知其医生使用任何处方药,非处方药,维生素和草药产品[见禁忌证(4)和药物相互作用(7.1)]。

●免疫接种

忠告患者免用活疫苗免疫接种因为用VENCLEXTA治疗期间它们可能不安全或有效[见警告和注意事项(5.3)]。

●妊娠和哺乳

忠告妇女对胎儿潜在风险和用VENCLEXTA治疗期间避免妊娠。忠告生殖潜能女性患者治疗期间和治疗完成后共至少30天使用有效避孕。忠告女性用VENCLEXTA治疗期间如她们成为妊娠,或如怀疑妊娠联系她们的医生。还忠告患者当服用VENCLEXTA时不要哺乳喂养[见警告和注意事项(5.4),和特殊人群中使用(8.1,8.2,和8.3)]。

● 男性不育症

忠告患者不育的可能性和对男性生育潜能精子库的可能使用[见特殊人群中使用(8.3)]。

对服用VENCLEXTA指导

忠告患者服用VENCLEXTA严格如处方和不改变它们的剂量或停止服用VENCLEXTA除非他们被他们的医生告知这样做。忠告患者服用VENCLEXTA口服每天1次,在每天约相同时间,按照他们的医生指导和药片应与餐和水被整吞没有被咀嚼,压碎,或破坏[见剂量和给药方法(2.2)]。

忠告患者保持VENCLEXTA在原始包装治疗的头4周期间,和不要转移片至不同容器。

忠告患者that 如一剂VENCLEXTA被缺失小于8小时,马上服用缺失剂量和服用下一次剂量如同寻常。如一剂VENCLEXTA被缺失超过8小时,忠告患者等待和在寻常时间服用下一次剂量[见剂量和给药方法(2.6)]。

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