Afinitor 依维莫司 Everolimus 飞尼妥 FDA官方说明书

原创 admin  2019-01-20 23:02  阅读 56 views 次

AFINITOR(依维莫司[everolimus])口服片使用说明书2010年10月修订版

 

译自:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022334s6lbl.pdf

公司:诺华(NOVARTIS)

说明书修改史:10/29/2010 新或修改适应证;07/09/2010  修改说明书;05/13/2010修改说明书03/30/2009  批准

处方资料的重点

这些重点不包括安全和有效使用AFINITOR所需的资料。见下文AFINITOR完整处方资料。

美国最初批准: 2009, 优先审评药物


最近重要修改

适应证和用途,室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(1.2) 10/2010

剂量和给药方法(2)10/2010

警告和注意事项,非-感染性肺炎(5.1), 感染(5.2), 口腔溃疡(5.3), 药物-药物相互作用(5.5), 肝受损(5.6),接种疫苗(5.7), 妊娠中使用(5.8) 10/2010

适应证和用途

AFINITOR是一种激酶抑制剂适用于以下患者的治疗:

(1)舒尼替尼[sunitinib]或索拉非尼[sorafenib]治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。(1.1)

(2)室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)伴随结节性脑硬化(TS)who需要治疗性干预但不是手术切除备选者。SEGA体积变化分析AFINITOR的有效性。未曾显示临床效益例如疾病-相关症状改善或总生存增加。(1.2)

剂量和给药方法

晚期RCC:

(1)10mg每天1次有或无食物。 (2.1)

(2)对有Child-Pugh类别B肝受损患者,减低AFINITOR剂量至5mg每天1次。(2.2)

(3)如需要中度CYP3A4抑制剂和/或P-糖蛋白(PgP),减低AFINITOR剂量至2.5mg每天1次;如耐受,考虑增加至5 mg每天1次。(2.2)

(4)如需要CYP3A4的强诱导剂,增加AFINITOR剂量以5mg增量至最大20 mg每天1次。(2.2)

SEGA:

(1)初始剂量根据体表面积与随后调整至得到谷浓度5-10ng/mL。(2.3)

(2)如需要中度CYP3A4抑制剂和/或PgP,减低AFINITOR剂量约50%,随后给药应根据治疗性药物监测(TDM)。(2.4)

(3)如需要CYP3A4的强诱导剂,加倍AFINITOR剂量。随后给药应根据TDM。(2.4)

为处理不良药物反应可能需要剂量减低和/或中断治疗。(2.2, 2.4)

剂型和规格

2.5 mg,5 mg,和10 mg片没有记号。(3)

禁忌证

对依维莫司,对其它雷帕霉素[rapamycin]衍生物,或对辅料任何组分超敏性。(4)

警告和注意事项

(1)非-感染性肺炎:监查临床症状或放射学变化;曾发生致命性病例。通过减低剂量或停药处理直至症状解决,和考虑使用皮质甾体。(5.1)

(2)感染:增加感染的风险,有些致命性。监视征象和症状,和及时治疗。(5.2)

(3)口腔溃疡:口溃疡,口炎,和口粘膜炎是常见的。处理包括口腔洗涤(无酒精或过氧化物)和局部治疗。(5.3)

(4)实验室检验改变:可能发生血清肌酐,血糖,和脂质的升高。还可能发生血红蛋白,嗜中性,和血小板减低。治疗前和以后定期监测肾功能,血糖,脂质,和血液学参数。(5.4)

(5)免疫接种:避免活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。(5.7)

(6)妊娠中使用:当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害。告知妇女对胎儿潜在危害。(5.8,8.1)

不良反应

晚期RCC:最常见不良反应(发生率 ≥30%)是口炎,感染,虚弱,疲劳,咳嗽,和腹泻。 (6.1)

SEGA:最常见不良反应(发生率 ≥30%)是口炎,上呼吸道感染,鼻窦炎,中耳炎,和发热。(6.2)

为报告怀疑的不良反应, 联系Novartis PharmaceuticalsCorporation公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

(1)强CYP3A4抑制剂:避免同时使用。(2.2, 2.4, 5.5, 7.1)

(2)中度CYP3A4和/或PgP抑制剂:如需要联用,谨慎使用和减低AFINITOR剂量。(2.2, 2.4, 5.5, 7.1)

(3)强CYP3A4诱导剂:避免同时使用。如不能避免联用,增加AFINITOR的剂量。(2.2,2.4, 5.5, 7.2)

特殊人群中的使用

(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳,考虑药物对母亲的重要性。(8.3)

(2)肝受损:在有Child-Pugh类别C肝受损患者中不应使用AFINITOR。对晚期RCC有Child-Pugh类别B肝受损患者,减低AFINITOR剂量。对SEGA有Child-Pugh类别B肝受损患者,可能不需要调整至起始剂量;然而,随后给药应根据TDM。(2.2,2.5, 5.6, 8.7)

 

完整处方资料

1 适应证和用途

1.1 晚期肾细胞癌(RCC)

AFINITOR适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。

1.2室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)

AFINITOR适用于有SEGA伴随结节性脑硬化(TS)需要治疗性干预但不是手术切除备选患者的治疗。

SEGA体积变化分析AFINITOR的有效性[见临床研究(14.2)]。未曾显示临床效益例如疾病-相关症状改善或总生存增加。

2剂量和给药方法

AFINITOR应口服给予每天1次在每天相同时间,或恒定与食物或恒定无食物[见临床药理学(12.3)]。

AFINITOR片应与一杯水被整片吞服。片不应被咀嚼或压碎.对不能吞片患者, 在饮用前立即将AFINITOR片应在一杯水中(含约30mL)轻轻搅拌完全分散。杯子应用相同体积水冲洗并完全吞服冲洗水确保给予整体剂量。

2.1在晚期肾细胞癌中推荐剂量

为晚期RCC的治疗AFINITOR的推荐剂量是10mg,每天1次。

只要继续观察到临床效益或直至发生不能接受的毒性,继续治疗。

2.2在晚期肾细胞癌剂量调整

的处理严重或不能耐受不良反应可能需要暂时剂量减低和/或中断AFINITOR治疗。如需剂量减低,建议剂量是5mg每天[见警告和注意事项(5.1)]。

肝受损:对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者,减低剂量至5mg每天。未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中评价AFINITOR和在这个患者群中不应使用[见警告和注意事项(5.6)和特殊人群中的使用(8.7)]。

CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂:

避免使用CYP3A4的强抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole],克拉霉素[clarithromycin],阿扎那韦[atazanavir],奈法唑酮[nefazodone],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],利托那韦[ritonavir],印地那韦[indinavir],那非那韦[nelfinavir],伏立康唑[voriconazole])[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1)]。

当与中度CYP3A4抑制剂或中度P-糖蛋白(PgP)抑制剂联合给药时(如,安泼那韦[amprenavir],福沙那韦[fosamprenavir],阿瑞吡坦[aprepitant],红霉素[erythromycin],氟康唑[fluconazole],维拉帕米[verapamil],地尔硫卓[diltiazem])谨慎使用。如患者需要与一种中度CYP3A4或PgP抑制剂同时给药时,减低AFINITOR剂量至2.5mg每天。预计减低剂量的AFINITOR调整曲线下面积(AUC)至无抑制剂观察到的范围。根据患者耐受性可考虑AFINITOR剂量从2.5mg增加至5mg。如终止中度抑制剂,AFINITOR剂量被增加前应允许有约2至3天的清洗时间。如中度抑制剂被终止,AFINITOR剂量应被恢复至开始用中度CYP3A4或PgP抑制剂前所用的AFINITOR剂量。

强CYP3A4诱导剂:避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如,苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],利福布汀[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯巴比妥[Phenobarbital])。如患者需要一种强CYP3A4诱导剂同时给药,考虑AFINITOR剂量从10mg每天增加至20 mg每天(根据药代动力学数据),用5mg增量。预计AFINITOR剂量调整至无诱导剂观察到的AUC范围。但是,没有接受强CYP3A4诱导剂患者中这种剂量调整的临床资料。如终止强诱导剂,AFINITOR剂量应恢复至开始用强CYP3A4诱导剂前所用剂量[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.2)]。

已知葡萄柚汁[Grapefruit]和其它食物影响细胞色素P450和PgP活性可能增加依维莫司暴露治疗期间也应避免。圣约翰草(Hypericumperforatum)可能不可预测地减低依维莫司暴露而应避免。

2.3在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中推荐剂量

按照表1中对SEGA患者的治疗AFINITOR的推荐起始剂量:

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接受AFINITOR患者可能需要根据达到的依维莫司血谷浓度,耐受性,个体反应性,和同时药物的变化包括CYP3A4-诱导抗癫痫药调整剂量[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1,7.2)]。可能在两周间隔调整剂量[见剂量和给药方法(2.4, 2.5)]。

开始AFINITOR治疗后约3个月和其后定期评价SEGA体积,与随后调整剂量考虑SEGA体积中变化,相应谷浓度,和耐受性。在谷浓度低至3ng/mL曾观察到反应;因此,一旦已达到可接受的疗效,可能不需要另外增加剂量。

未曾在< 3岁或有BSA < 0.58 m2 SEGA患者中研究AFINITOR。

不知道对SEGA患者的最佳治疗时间。

2.4在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中调整剂量

严重或不能耐受不良反应的处理可能需要暂时剂量减低和/或中断AFINITOR治疗[见警告和注意事项(5.1)]。对接受2.5mg每天患者如需减低剂量考虑隔天给药。

CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂:

避免使用强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑[ketoconazole],伊曲康唑,克拉霉素,阿扎那韦,萘法唑酮,沙奎那韦,泰利霉素,利托那韦,印地那韦,那非那韦,伏立康唑)[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1)]。

谨慎使用与中度CYP3A4和/或PgP抑制剂共同给药(如,安泼那韦,福沙那韦,阿瑞吡坦,红霉素,氟康唑,维拉帕米,地尔硫卓)。如患者需要与一种中度CYP3A4或PgP抑制剂同时给药时,减低AFINITOR剂量约50%维持谷浓度5至10ng/mL。如需对患者接受2.5mg每天减低剂量时,考虑隔天给药。随后给药应根据治疗性药物监测个体化。增添中度CYP3A4和/或PgP抑制剂后约2周评估依维莫司谷浓度。如中度抑制剂被终止,AFINITOR剂量应回到开始用中度CYP3A4和/或PgP抑制剂前所用剂量而约2周后应在评估依维莫司谷浓度[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1)]。

强CYP3A4诱导剂:避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如,苯妥英,卡马西平,利福平,利福布汀,利福喷丁,苯巴比妥。对需要同时强CYP3A4诱导剂患者,加倍AFINITOR剂量。随后给药应根据治疗性药物监测个体化。如强诱导剂被终止,AFINITOR剂量回到开始用CYP3A4诱导剂前所用剂量和应约2周后评估依维莫司谷浓度[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.2)]。

已知葡萄柚汁和其它食物影响细胞色素P450和PgP活性可能增加依维莫司暴露治疗期间也应避免。圣约翰草可能不可预测地减低依维莫司暴露而应避免。

2.5在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中治疗性药物监测

建议对所有患者用经确证分析常规全血依维莫司药物浓度监测。开始治疗后约2周应评估谷浓度。应调整给药至谷浓度达到5至10ng/mL。

对有谷浓度>10 ng/mL患者的安全性经验有限。如浓度是10至15ng/mL间,而患者已显示适当耐受性和肿瘤反应,无需减低剂量。如观察到谷浓度> 15ng/mL,AFINITOR的剂量应减低。

如浓度是< 5ng/mL,每天剂量可通过每2周增加2.5 mg,经受耐受性。通过每2周减低2.5 mg每天剂量可减低以达到目标浓度5至10ng/mL。对接受2.5 mg每天患者如需减低剂量,应使用隔天给药。

剂量的任何改变,或开始或改变共同给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或抑制剂后约2周应评估谷浓度[见剂量和给药方法(2.4),警告和注意事项(5.5),药物相互作用(7.1, 7.2)]。

3 剂型和规格

2.5 mg片

白色至微黄色,拉长片有斜面边缘和无记号,在一侧刻有“LCL”和在另一侧“NVR”。

5 mg片

白色至微黄色,拉长片有斜面边缘和无记号,在一侧刻有“5”和在另一侧“NVR”。

10 mg片

白色至微黄色,拉长片有斜面边缘和无记号,在一侧刻有“UHE”和在另一侧“NVR”。

4 禁忌证

对活性物质,对其它雷帕霉素衍生物,或对任何辅料超敏性。用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物曾观察到超敏性反应比阿姆纤维症状包括,单不限于,过敏,呼吸困难,脸红,胸痛,或胸血管水肿(如,气道或舌肿胀,有或无呼吸损伤)。

5 警告和注意事项

5.1非-感染性肺炎

非-感染性肺炎是一类雷帕霉素衍生物的效应,包括AFINITOR。在随机化晚期RCC研究,用AFINITOR治疗患者报道非-感染性肺炎14%。常见毒性标准(CTC)3和4级非-感染性肺炎发生率分别为4%和0%[见不良反应(6.1)]。曾观察到致命性结局。

考虑非-感染性肺炎的诊断,患者存在非特异性呼吸征象和症状例如缺氧,胸腔积液,咳嗽,或呼吸困难,和其中感染,肿瘤,和通过其它适当研究调查已除外其它原因。建议患者及时报告任何新呼吸症状或恶化。

发生放射学变化提示非-感染性肺炎患者和有很少或无症状可不改变剂量继续用AFINITOR治疗。

如果症状是中度的,考虑中断治疗直至症状改善。可能适用皮质甾体。

(1)在晚期RCC患者中,AFINITOR可在5 mg每天再次给药。

(2)在SEGA患者中,AFINITOR可在低于既往给予每天剂量约50%再次给药。

对非-感染性肺炎症状严重病例,终止AFINITOR治疗和可能指示适使用皮质甾体直至临床症状解决。

(1)在晚期RCC患者中,可以再次在减低剂量用5 mg每天AFINITOR治疗依赖于个体的临床情况。

(2)在SEGA患者中,用AFINITOR治疗AFINITOR可在低于既往给予每天剂量约50%再次给药。依赖于个体临床情况。

5.2感染

AFINITOR有免疫抑制性质和可能会使患者对细菌,真菌,病毒,或原虫感染,包括有机遇性病原体感染[见不良反应(6.1,6.2)]。服用AFINITOR患者中曾发生局部化和全身感染,包括肺炎,其它细菌感染,侵入性真菌感染,例如曲霉菌病或念珠菌病,和病毒感染包括乙肝病毒再活化。这些感染的某些曾严重(如,导致呼吸或肝衰竭)或致命。医生和患者应认识用AFINITOR感染风险的增加。开始用AFINITOR治疗前对预先存在的侵入性真菌感染的完全治疗。当服用AFINITOR警惕感染征象和症状;如做出某种感染的诊断,及时采取适当的治疗和考虑中断或终止AFINITOR。如做出侵入性全身真菌感染终止AFINITOR和用适当抗真菌治疗。

5.3口腔溃疡

在用AFINITOR治疗患者中曾发生口溃疡,口炎,和口粘膜炎。在随机化晚期RCC研究中,约44%AFINITOR-治疗患者发生口溃疡,口炎,或口粘膜炎大多数是CTC1和2级[见不良反应(6.1)]。在SEGA研究中,86%的AFINITOR-治疗患者发生口炎其中大多数是CTCAE1或2级[见不良反应(6.2)]。在这些病例中,建议局部治疗,单应避免用乙醇-或含-过氧化氢口腔洗,因为它们可能加重情况。不应用抗真菌除非已诊断真菌感染[见药物相互作用(7.1)]。

5.4 实验室检验和监视

肾功能

在临床试验中曾报道血清肌酐的升高,寻常轻[见不良反应(6.1)]。建议AFINITOR治疗开始前和其后定期监视肾功能,包括测定血尿素氮(BUN)或血清肌酐。

血糖和脂质

在临床试验中曾报道高血糖,高脂血症,和高甘油三酯血症[见不良反应(6.1)]。建议AFINITOR治疗开始前和其后定期监视空腹血清葡萄糖和脂质谱形。当可能时,患者开始用AFINITOR前应达到最优血糖和脂质控制。

血液学参数

在临床试验中曾报道血红蛋白,淋巴细胞,嗜中性,和血小板减低[见不良反应(6.1)]。建议AFINITOR治疗开始前和其后定期监视完全血细胞计数。

5.5药物-药物相互作用

由于显著增加依维莫司的暴露,应避免与强CYP3A4抑制剂共同给药[见剂量和给药方法(2.2,2.4)和药物相互作用(7.1)]。

当与一种中度CYP3A4和/或PgP抑制剂共同给药建议减低AFINITOR的剂量[见剂量和给药方法(2.2,2.4)和药物相互作用(7.1)]。

当与一种强CYP3A4诱导剂共同给药建议增加AFINITOR的剂量[见剂量和给药方法(2.2,2.4)和药物相互作用(7.2)]。

5.6 肝受损

有中度肝受损患者中依维莫司的暴露增加[见临床药理学(12.3)]。

对晚期RCC有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者,建议减低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)SEGA患者,可能不需要调整至起始剂量。然而,随后给药应根据治疗性药物监测个体化[见剂量和给药方法(2.5)]。

未曾在有严重肝损伤患者中(Child-Pugh类型C)研究AFINITOR因而在此人群中不应使用。

5.7 免疫接种

用AFINITOR治疗期间应避免使用活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。活疫苗的实例是:滴鼻流感,麻疹,腮腺炎,风疹,口服小儿麻痹症疫苗,卡介苗,黄热病,水痘,和伤寒TY21a疫苗。

在有SEGA儿童患者中,开始依维莫司治疗前应考虑常规接种疫苗的时间。

5.8 妊娠中使用

在妊娠妇女中无适当和对照良好的AFINITOR研究。但是,根据作用机制,当给予妊娠妇女时AFINITOR可能引起胎儿危害。在动物中在母体依维莫司暴露较低于对晚期RCC和SEGA患者人暴露时,引起胚胎-胎鼠毒性,如果妊娠期间使用此药或如果服用本药患者成为妊娠时,应忠告患者对胎儿的潜在危害。应建议生育潜能妇女在使用AFINITOR和治疗结束后达8周应使用有效避孕方法[见在特殊人群中的使用(8.1)]。

6 不良反应

在说明书另外节内更详细讨论以下严重不良反应:

(1)非-感染性肺炎[见警告和注意事项(5.1)]。

(2)感染[见警告和注意事项(5.2)]。

6.1 临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同条件下进行,某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下述资料反映在接受用舒尼替尼和/或索拉非尼既往治疗的转移肾细胞癌患者中一项随机化,对照试验中暴露于AFINITOR(n=274)和安慰剂(n=137)。患者中位年龄为61岁(范围27-85),88%为高加索人,和78%为男性。对接受AFINITOR患者盲态治疗研究中位时间为141天(范围19-451)和对接受安慰剂患者为60天(范围21-295)。

最常见不良反应(发生率≥30%)是口炎,感染,虚弱,疲乏,咳嗽,和腹泻。最常见3/4级不良反应(发生率≥3%)为感染,呼吸困难,疲乏,口炎,脱水,肺炎,腹痛,和虚弱。最常见实验室异常(发生率≥50%)是贫血,高胆固醇血症,高甘油三酯,高血糖,淋巴细胞减少,和肌酐增加。最常见3/4级实验室异常(发生率≥3%)为淋巴细胞减少,高血糖,贫血,低磷酸盐血症,和高胆固醇血症。AFINITOR组观察到由于急性呼吸衰竭(0.7%),感染(0.7%)和急性肾衰(0.4%)死亡,但安慰剂组无。AFINITOR和安慰剂治疗组治疗-出现不良事件率(不论因果关系)导致永久终止分别为14%和3%。最常见不良反应(不论因果关系)导致治疗终止为肺炎和呼吸困难。感染,口炎,和肺炎为治疗延迟或剂量减低的最常见理由。AFINITOR治疗期间最常见需要医学干预是感染,贫血,和口炎。

表2 比较接受AFINITOR 10mg每天患者与安慰剂发生率≥10%的比较报道治疗-出现不良反应的发生率。各MedDRA系统器官类别内,不良反应按频数递减顺序展示。

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其它值得注意的用AFINITOR比用安慰剂发生更频但发生率 <10%的不良反应包括:

胃肠道疾患:腹痛(9%),口干(8%),痔疮(5%),吞咽困难(4%)

一般疾患和给药部位情况:体重减低(9%),胸痛(5%),寒战(4%),伤口愈合不良(<1%)

呼吸,胸和纵隔疾患:胸腔积液(7%),咽喉痛(4%),鼻漏(3%)

皮肤和皮下组织疾患:手-足综合征(报道的如掌足紅腫疼痛综合征)(5%),指甲疾病(5%),红斑(4%),甲折断(4%),皮肤病变(4%),痤疮样皮炎(3%)

代谢和营养疾患:预先存在糖尿病加重(2%),新发作糖尿病(<1%)

精神疾患:失眠(9%)

神经系统疾患:眩晕(7%),感觉异常(5%)

眼疾患:眼睑水肿(4%),结膜炎(2%)

血管疾患:高血压(4%)

肾和泌尿疾患:肾衰(3%)

心疾患:心动过速(3%),充血性心衰(1%)

肌肉骨骼和结缔组织疾患:下颚痛(3%)

血液学疾患:出血(3%)

表3中展示关键治疗-出现实验室异常。

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来自进一步临床试验资料

在临床试验中,依维莫司曾伴有严重乙型肝炎再激活病例,包括致命性结局。

6.2在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中临床研究经验

下面描述数据反映在一项开放,对有SEGA患者的治疗中对AFINITOR的暴露(n=28)。因为患者数量少在这项试验中报道的不良反应和实验室异常频率的可靠性有限。患者中位年龄为11岁(范围3-34),86%是高加索人,和61%是男性。总共,17/28例患者被暴露于AFINITOR共≥ 21个月。

最常见不良反应(发生率 ≥30%)是口炎,上呼吸道感染,鼻窦炎,中耳炎,和发热。3级不良反应为抽搐,感染(鼻窦炎,肺炎,牙感染,和病毒性支气管炎的单个病例),和口炎的单个病例,吸气[aspiration],周期性中性白细胞减少,睡眠呼吸暂停综合征,呕吐, 眩晕, 白血细胞计数减低,和嗜中性计数减低。还报道1例4级抽搐。

表4总结报道有发生率≥10%治疗-出现不良反应的发生率。在每项MedDRA系统器官类别内,不良反应是按频率降低顺序展示。

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7 药物相互作用

依维莫司是CYP3A4的一种底物,而且也是多药流出泵PgP的一种底物和中度抑制剂。在体外,依维莫司是一种CYP3A4竞争性抑制剂和CYP2D6混合抑制剂。

7.1 可能增加依维莫司血浓度的药物

CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂:在健康受试者中,当AFINITOR与以下同时给药时与单独AFINITOR治疗比较依维莫司暴露明显增加:

(1)酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂) - Cmax和AUC分别增加3.9-和15.0-倍。

(2)红霉素(一种中度CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂) - Cmax和AUC分别增加2.0-和4.4-倍。

(3)维拉帕米(一种中度CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂) - Cmax和AUC增加分别2.3-和3.5-倍。

不应同时使用CYP3A4和PgP强抑制剂[见警告和注意事项(5.5)]。

慎用AFINITOR中度CYP3A4或PgP抑制剂与联用,如另外治疗不能给予时减低AFINITOR剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

7.2 可能减低依维莫司血浓度的药物

CYP3A4诱导剂:在健康受试者中,AFINITOR与利福平,一种CYP3A4强诱导剂同时给药,与单独依维莫司治疗比较分别减低依维莫司AUC和Cmax64%和58%。当与CYP3A4或PgP强诱导剂同时给药时(如地塞米松,苯妥英,卡马西平,利福平,利福布汀,苯巴比妥)如不能给予另外治疗时考虑增加AFINITOR剂量。圣约翰草[St.John’s Wort]可能无法预测地减低依维莫司暴露和应避免使用[见剂量和给药方法(2.2)]。

7.3 血浆浓度可能被依维莫司改变的药物

在健康受试者中研究表明AFINITOR和HMG-CoA还原酶抑制剂阿伐他汀[atorvastatin](一种CYP3A4底物)和普伐他丁[pravastatin](一种非-CYP3A4底物)间无临床上有意义的药代动力学相互作用和群体药代动力学分析也监测到辛伐他汀[simvastatin](一种CYP3A4底物)对AFINITOR的清除率无影响。

8 特殊人群中的使用

8.1 妊娠

妊娠类别D[见警告和注意事项(5.8)]

在妊娠妇女无适当和对照良好的AFINITOR研究。但是,根据作用机制,当AFINITOR给予妊娠妇女时可能引起胎儿危害。在动物中在母体暴露低于推荐人用剂量10mg每天人暴露时,依维莫司引起胚胎-胎儿毒性。如果在妊娠期间使用该药时或如果患者服用药物是成为妊娠时,应忠告患者对胎儿的潜在危害。应劝告有育儿潜能的妇女当接受AFINITOR和结束治疗后达8周时使用有效的避孕方法。

在动物生殖研究中,交配前和至器官形成期口服给予依维莫司至雌性大鼠诱发胚胎-胎鼠毒性,包括增加再吸收,植入前和植入后丢失,减低活胎鼠数,畸形(如,胸骨裂)和骨骼发育迟缓。在缺乏母体毒性中发生这些效应。在患者接受推荐剂量10mg每天时暴露(AUC0-24h)的约4%时发生胚胎-胎鼠毒性。在兔中,胚胎毒性证据如再吸收增加发生在口服剂量在体表面积基础上为推荐人用剂量约1.6倍。在兔中在存在母体毒性时发生这个效应。

在大鼠出生前和后发育研究中,动物从植入至哺乳给药。根据体表面积为推荐人用剂量的约10%,对分娩和哺乳无不良作用而且无母体毒性征象。但是,有体重减轻(从对照减低9%)和子代生存轻微减少(~5%死亡或丢失),在子代中无药物-相关效应对发育参数(形态学发育,活动能力,学习,或生育力评估)。

在大鼠和兔导致胚胎-胎鼠和兔毒性的剂量分别是≥0.1 mg/kg(0.6 mg/m2)和0.8 mg/kg (9.6mg/m2)。在大鼠出生前和后发育研究中引起子代体重和生存减低的剂量是0.1 mg/kg (0.6 mg/m2)。

8.3 哺乳母亲

不知道whether 依维莫司是否排泄在人乳汁中。依维莫司和/或其代谢物传入至 into the milk of哺乳大鼠乳汁在浓度高于母体血清3.5倍。因为许多药物排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自依维莫司严重不良反应的潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑到药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用

在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在随机化研究中,41%的AFINITOR-治疗患者是≥65岁,而7%是75和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性的总体差别,和其它报道的临床经验未确定老年和较年轻患者间反应的差别,但不能除外某些老年个体敏感性更大的可能性[见临床药理学(12.3)]。老年患者无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾损伤

未在有减低肾功能患者中用AFINITOR进行临床研究。预计肾损伤不影响药物暴露和不建议有肾损伤患者调整依维莫司的剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.7肝损伤

对有中度肝损伤患者(Child-Pugh类型B),剂量应减低至5mg每天[见剂量和给药方法(2.2),警告和注意事项(5.6)和临床药理学(12.3)]。

未曾评价严重肝损伤(Child-Pugh类型C)的影响和不推荐在此患者群中使用[见警告和注意事项(5.6)]。

10 药物过量

在动物研究中,依维莫司显示低急性毒性潜能。在或小鼠或大鼠口服给予单剂量2000 mg/kg(有限试验)未观察到致死或严重毒性。

在人中报道的用过量经验非常有限。曾给予单剂量达70 mg。用70 mg剂量观察到急性毒性谱形与10 mg剂量一致。

11 一般描述

AFINITOR(依维莫司),一种mTOR的抑制剂,是一种抗肿瘤药物。

依维莫司的化学名是(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone.

分子式是C53H83NO14和分子量是958.2。结构式是

 1526202435352 Afinitor 依维莫司 Everolimus 飞尼妥 FDA官方说明书

 

AFINITOR是以为口服给药片供应,含2.5 mg,5 mg和10 mg的依维莫司与丁基羟基甲苯, 硬脂酸镁, 乳糖一水合物,羟丙甲纤维素, 交聚维酮和无水乳糖为无活性成分。

12 临床药理学

12.1 作用机制

依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点),PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。在几种人癌中mTOR失调控。依维莫司结合至细胞内蛋白,FKBP-12,导致一种抑制剂性复合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依维莫司减低S6核糖体蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP),mTOR的下游效应器,涉及蛋白质合成。此外,依维莫司抑制缺氧-可诱导因子的表达(如,HIF-1)和减低血管内皮生长因子(VEGF)的表达。在体外和/或体内研究中通过依维莫司mTOR的抑制作用曾显示减低细胞增殖,血管生成和葡萄糖摄取。

12.2 药效学

QT/QTc延长潜能

在一项随机化,安慰剂-对照,交叉研究,59例健康受试者被给予单次口服剂量的AFINITOR(20 mg和50mg)和安慰剂。AFINITOR在单剂量达50 mg未指示QT/QTc延长效应。

暴露反应相互关系

蛋白合成标志物显示10 mg每天给药后mTOR被完全抑制。

12.3 药代动力学

吸收

在晚期实体瘤患者中,从5 mg至70 mg剂量范围口服给药后1至2小时达到峰依维莫司浓度。单次给药后,5 mg和10mg间Cmax是剂量-正比例。剂量20 mg和更高, Cmax增加是小于剂量-正比例,然而AUC跨越5 mg至70mg剂量范围显示剂量-正比例性。每天1次给药后2周内达到稳态。

食物影响:根据数据健康受试者服用1 mg 依维莫司片,高脂肪餐减低Cmax和AUC分别为60%和16%。用AFINITOR 5mg和10 mg片不能得到资料。

分布

依维莫司的血-血浆比例,跨越5至5000 ng/mL范围是浓度-依赖性为17%至73%。在癌症患者给予AFINITOR 10mg/day,血浆约为观察的血浓度到20%,限制依维莫司的量。在健康受试者和中度肝损伤患者中血浆蛋白结合均为约74%,

代谢

依维莫司是CYP3A4和PgP的一种底物。口服给  药后,依维莫司是人血中的主要组分。在人血中已检测到依维莫司的6种主要代谢物,包括三个单羟基代谢物,2个水解开环产物,和1个依维莫司的磷脂酰胆碱结合物在毒性研究中所用的动物物种中也鉴定这些代谢物,并且显示活性比本身低约100-倍。

在体外,依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢和是CYP2D6底物右美沙芬[dextromethorphan]混合抑制剂。口服剂量10mg每天后平均稳态Cmax比在体外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以,依维莫司不可能对CYP3A4和CYP2D6底物代谢影响。

排泄

在癌症患者中未曾进行专门排泄研究。接受环孢霉素[cyclosporine]患者中给予3mg单剂量放射性标记依维莫司后,从粪中回收80%的放射性,而在尿中排泄5%。尿或粪中未检测到母体物质。依维莫司平均消除半衰期约30小时。

有肾损伤患者

3mg剂量[14C]-标记依维莫司后尿中排泄的总放射性约5%。在一项群体药代动力学分析其中包括170例晚期癌患者,未检测到肌酐清除率(25– 178 mL/min)对依维莫司的口服清除率(CL/F)明显影响[见在特殊人群中的使用(8.6)]。

有肝损伤患者

在8例有中度肝损伤(Child-Pugh类型B)受试者的依维莫司平均AUC是8例正常肝功能受试者的2倍。AUC与血清胆红素浓度阳性相关而凝血酶原延长与血清白蛋白浓度阴性相关。建议对Child-Pugh类型B肝损伤患者减低剂量。因为尚未评价严重肝损伤对依维莫司暴露的影响,有严重(Child-Pugh类型C)肝损伤患者不应使用AFINITOR[见剂量和给药方法(2.2),警告和注意事项(5.6)和在特殊人群中的使用(8.7)]。

年龄和性别的影响

在癌症患者中一项群体药代动力学评价,口服清除率和患者年龄或性别间无明显相互关系。

种族

根据一项交叉研究比较,日本患者(n =6)平均暴露较高于接受相同剂量的非-日本患者。根据群体药代动力学分析,黑人比高加索人患者中口服清除率(CL/F)平均较高20%。未确定这些差别对依维莫司在日本人或黑人患者的安全性和有效性的意义。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力的损伤

小鼠中给予依维莫司达2年未显示致肿瘤潜能和大鼠达最高测试剂量(0.9 mg/kg)分别相当于推荐人用剂量10mg每天的估算临床暴露(AUC0-24h)的4.3和0.2倍。

在一组体外分析(在沙门氏菌属Ames突变试验,在L5178Y小鼠淋巴瘤细胞突变试验,和在V79中国仓鼠细胞染色体畸变分析)中依维莫司没有遗传毒性。在一项体内小鼠骨髓微核试验在剂量达500mg/kg/day(1500mg/m2/day,根据体表面积为推荐人用剂量的约255-倍)间隔24小时给2剂依维莫司无遗传毒性。

根据非-临床发现,雄性生育力被用AFINITOR处理受损。在大鼠一项13-周雄性生育力研究,睾丸形态学受0.5mg/kg和以上影响,而5 mg/kg时精子活动,精子计数,和血浆睾丸酮水平减低,导致在5mg/kg不育。对雄性生育力影响发生在AUC0-24h值低于治疗性暴露(为接受推荐剂量10mg每天患者AUC0-24h的约10%-81%)。10-13周非-处理期后,生育力指数从零(不育)增加至60%(12/20被交配雌性妊娠)。

在雌性大鼠中口服给予依维莫司≥ 0.1 mg/kg(为接受推荐剂量10mg每天患者中AUC0-24h的约4%)导致植入前丢失增加,提示药物可能减低雌性生育力。依维莫司越过胎盘和对孕体有毒性[见在特殊人群中的使用(8.1)]。

14 临床研究

一项国际,多中心,随机化,双盲试验不管既往用舒尼替尼,索拉非尼,或二者序贯使用治疗在疾病进展转移肾细胞癌患者中进行比较AFINITOR10mg每天和安慰剂,两组均与最佳支持护理结合。既往治疗也允许使用贝伐单抗[bevacizumab,一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体],白介素2,或干扰素-α。按照预后评分[1]和既往抗癌治疗随机化分层。

通过一个盲态,独立,中心放射学评审按记录的RECIST(实体瘤反应评价标准)评估无进展生存(PFS)。在记录放射学进展后,由研究者盲态:那些患者随机化止安慰剂然后能接受开放AFINITOR10 mg每天。

总共416例患者按2:1被随机化至接受AFINITOR(n=277)或安慰剂(n=139)。两组间人口统计指标被充分平衡(中位年龄61岁;77%男性,88%高加索人,74%接受既往舒尼替尼或索拉非尼,和26%顺序接受二者)。

无进展生存AFINITOR优于安慰剂(见表3和图1)。跨越预后评分和既往索拉非尼和/或舒尼替尼治疗作用相似。总生存(OS)结果不成熟和32%患者在截止时间前已死亡。

 

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图1 Kaplan-Meier无进展生存Curves

14.2室管膜下巨细胞性星形细胞瘤

在有SEGA伴随TS患者中进行一项开放,单组试验评价AFINITOR的安全性和疗效。需要纳入SEGA生长的系列放射学证据。通过独立中央放射学审评评估治疗期核心6个月结束时SEGA体积的变化。总共28例患者接受AFINITOR治疗;中位年龄为11岁(范围3-34),61%男性,86%高加索人。接受AFINITOR治疗前4例SEGA病变曾外科切除的患者随后再次生长。在核心治疗期后,患者可继续接受AFINITOR治疗作为延伸治疗期一部分,每6个月评估SEGA体积。中位治疗期为24.4个月(范围4.7-37.3个月)

在6个月时,9/28例患者(32%,95%CI:16%至52%)其SEGA最大病变肿瘤体积缩小≥50%。对这9例患者缓解期范围97至946天,中位数266天。7/9例在数据截止日期患者有正在进行体积缩小≥50%。

既往手术的3/4例患者经历最大SEGA病变肿瘤体积缩小≥ 50%。6个月时这1/3例患者有反应。

没有患者发生新病变。

15 参考文献

1.    Motzer RJ,Bacik J, Schwartz LH, et al. Prognostic factors for survival inpreviously treated patients with metastatic renal cell cancer. JClin Oncol (2004) 22:454-63.

2.    NIOSHAlert: Preventing occupational exposures to antineoplastic andother hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Departmentof Health and Human Services, Public Health Service, Centers forDisease Control and Prevention, National Institute for OccupationalSafety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.

3.    OSHATechnical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. ControllingOccupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999.http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

4.    AmericanSociety of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handlinghazardous drugs. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.

5.    Polovich,M., White, J. M., & Kelleher, L.O. (eds.) 2005.Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations forpractice (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

16 如何供应/贮存和处置

2.5 mg片

白至淡黄色,长片与斜面边缘和无记号,1侧刻有“LCL”而另一侧“NVR”;获得:28片泡 NDC 0078-0594-51各盒4泡卡各7片

5 mg片

白至淡黄色, 长片与斜面边缘和无记号,1侧刻有“5”另1侧“NVR” 获得:28片泡 NDC0078-0566-51各盒4泡卡各7片

10 mg片

白至淡黄色, 长片与斜面边缘和无记号1侧刻有“UHE” 另1侧“NVR” 获得:28片泡 NDC0078-0567-51各盒4泡卡各7片

贮存AFINITOR(everolimus)片在25°C(77°F);外出时允许在15°–30°C(59°–86°F)间。[见美国药典控制室温。]贮存在原始容器内,避光和潮。保持这和所有药物在儿童不能取到处。

应靠虑适当处置和遗弃抗肿瘤药物方法步骤,关于这个问题曾发表几个指导原则。2-5

AFINITOR片不应被压碎。不要用压碎或破坏片。

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