Halaven 艾瑞布林 Eribulin FDA官方说明书

原创 admin  2019-01-17 08:02  阅读 49 views 次

Halaven(eribulin mesylate)注射剂使用说明书2010年11月第一版

 

批准日期:2010年11月15日;公司:Eisai Co., Ltd.

译自:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/201532lbl.pdf

处方资料的重点

这些重点不包括安全和有效使用HALAVEN?所需的所有资料。请参阅下文对包括HALAVEN?完整处方资料。

初始美国批准:2010

适应证和用途

(1)HALAVEN是一种微管抑制剂适用于转移乳癌患者的治疗,患者为转移疾病治疗既往接受至少两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类或者辅助或转移情况(1)。

剂量和给药方法

(1)给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天和第8 天(2.1)。

(2)在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。

(3)不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3)。

剂型和规格

静脉给药。Eribulin mesylate注射剂。1 mg每2 mL(0.5 mg每mL)(3)。

禁忌证

无。

警告和注意事项

(1)中性粒细胞减少:监测外周血细胞计数和如适当调整剂量(2.2, 5.1, 6)。

(2)周围神经病变:监查神经病变征象。用延迟和调整剂量处理 (2.2, 5.2, 6)。

(3)在妊娠中使用:当给予妊娠妇女时可能发生胎儿危害(5.3) (8.1)。

(4)QT延长:在有充血性心衰,心动过缓,已知延长QT间期药物,和电解质异常患者中监视QT间期延长。避免在患者有先天性长QT综合征(5.4).

不良反应

最常见不良反应(发生率≥25%)是中性粒细胞减少,贫血,虚弱/疲劳,脱发,周围神经病变,恶心,和便秘(6)。

为报告怀疑不良反应,联系Eisai Inc. 公司电话(1-877-873-4724)或contactFDA电话1-800-FDA?1088或www.fda.gov/medwatch

特殊人群中的使用

(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳,考虑药物对母亲的重要性(8.3)。

(2)肝受损:对轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-PughB)肝受损患者建议较低起始量。未研究严重肝受损(Child-Pugh C)患者(8.6)。

(3)肾受损:对中度(CrCl 30-50 mL/min)肾受损患者建议较低起始量。未研究严重(CrCl< 30 mL/min)肾受损患者(8.7)。

 

完整处方资料

1 适应症和用途

HALAVEN是适用于转移乳癌的治疗,为转移疾病的治疗患者既往至少曾接受两种化疗方案。既往治疗应已包括一种蒽环类和一种紫杉烷类在或者辅助或转移情况。

2 剂量和给药方法

2.1 推荐剂量

HALAVEN的推荐剂量是1.4 mg/平方m静脉给药历时2至5分钟21天疗程的第1和8天。

HALAVEN的推荐剂量在有轻度肝受损患者(Child-Pugh A)中是1.1mg/平方m静脉给药历时2至5分钟21天疗程的第1和8天[见特殊人群中的使用(8.6)]。

HALAVEN的推荐剂量在有中度肝受损患者(Child-Pugh B)中是0.7mg/平方m静脉给药历时2至5分钟21天疗程的第1和8天[见特殊人群中的使用(8.6)]。

HALAVEN的推荐剂量在有中度肾受损患者(肌酐清除率30-50 mL/min)中是1.1mg/平方m静脉给药历时2至5分钟21天疗程的第1和8天[见特殊人群中的使用(8.7)]。

2.2 调整剂量

每次给药前评估周围神经病变和获得全血细胞计数。

推荐剂量延迟

(1)对任何以下情况在第1或第8天不要给予HALAVEN:

1)ANC < 1,000/立方mm

2)血小板 < 75,000/立方mm

3)3 级或4非血液学毒性。

(2)第8天剂量可能被后延最多1周。

1)如第15天毒性没有解决或改善至 ≤ 2 级严重程度,省略该剂量。

2)如第15天毒性解决或改善至 ≤ 2 级严重性,给予HALAVEN。在减低剂量和不早于2周开始下一疗程。

减低推荐剂量

(1)如某剂量曾为毒性被延迟而毒性恢复至2 级严重程度或更低,在减低剂量恢复HALAVEN如表1。

(2)在曾被减低后不要再增加HALAVEN剂量。

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2.3 为配制和给药指导

从单次使用小瓶无菌抽吸需要量的HALAVEN和给予未稀释或稀释在100 mL 0.9%氯化钠注射液,USP。

不要稀释在含葡萄糖溶液或通过含葡萄糖溶液静脉输注线给药。不要同时用其它药品静脉输注线给药。

在室温贮存注射器内未稀释HALAVEN放置至4小时或在冰箱(40°F或/4°C)f至24小时。在室温贮存稀释好HALAVEN溶液至4小时或在冰箱至24小时。

遗弃小瓶未使用部分。

3 剂型和规格

HALAVEN(eribulin mesylate)注射剂,1 mg/2 mL(0.5 mg/mL)。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 中性粒细胞减少

在研究1中严重中性粒细胞减少(ANC <500/立方mm)持续1周以上发生12%(62/503)患者,导致<1%患者停药[见不良反应(6)]。有丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酸> 3 × ULN(正常上限)患者比正常转氨酶水平患者经受较高发生率的4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。有胆红素 > 1.5 × ULN患者也有较高发生率的4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少。

每次给药前监视全血细胞计数;发生3或4级全血细胞减少患者增加监视频数。延迟给予HALAVEN和减少随后剂量在经受发热性中性粒细胞减少或4级中性粒细胞减少患者持续比7天更长[见剂量和给药方法(2.2)]。HALAVEN的临床研究没有包括有基线嗜中性计数低于1,500/立方mm患者。

5.2 周围神经病变

在研究1中发生3 级8%(40/503)患者,和4级0.4%(2/503)的周围神经病变患者。周围神经病变是导致终止HALAVEN最常见毒性(5%患者;24/503)。5%(26/503)患者发生神经病变持续1年以上。22%(109/503)患者发生新的神经病变或神经病变恶化,在中位随访期269天(范围25-662天)内尚未恢复。密切监查患者的周边运动和感觉神经病变征象。经受3或4级周围神经病变患者不给HALAVEN直至解决至2级或更低[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.3 胚胎-胎儿毒性

在妊娠妇女中没有HALAVEN的适当和对照良好研究。HALAVEN是一种微管抑制剂;所以,当给予妊娠妇女预期引起胎儿危害。如此药在妊娠期间使用,或一例服用此药患者成为妊娠,她应被忠告对胎儿的潜在危害[见特殊人群中的使用(8.1)]。

5.4 QT延长

在在26例患者中一项非对照开放ECG研究,观察到在弟天QT延长,与eribulin浓度无关,在第1天未观察到QT延长。如有充血性心衰,心动过缓,已知延长QT间期药物,包括类型Ia和III抗心律失常药,和电解质异常患者开始治疗建议监测ECG。开始HALAVEN前纠正低钾血症和低镁血症和治疗期间定期监测这些电解质。有先天性长QT综合征患者中避免用HALAVEN。

6 不良反应

在说明书其它章节中更详细讨论以下不良反应:

(1)中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.1)]

(2)周围神经病变[见警告和注意事项(5.2)]

(3)QT间期延长[见警告和注意事项(5.4)]。

接受Halaven患者中报道最常见不良反应(≥25%)是中性粒细胞减少,贫血,虚弱/疲劳,脱发,周围神经病变,恶心,和便秘。

最常见严重不良反应报道的接受Halaven患者中是发热性中性粒细胞减少(4%)和中性粒细胞减少(2%)。最常见不良反应导致终止HALAVEN是周围神经病变(5%)。

因为临床研究是在广泛不同情况下进行。某药临床试验中观察到是不良反应不能直接与另一个药物临床试验发生率比较而且可能不反映在实践中观察的发生率。

在临床试验中,HALAVEN曾被给予1,222例有多种肿瘤类型患者,包括240例患者暴露于HALAVEN共6个月或更长。1,222例患者的大多数是妇女(82%)有中位年龄58岁(范围:26至91岁)。种族和民族分布是高加索(83%),黑人(5%), 亚裔(2%),和其它(5%)。

表2中描述在研究1中在750例被治疗患者中被鉴定的不良反应[见临床研究(14)]。在研究1中,患者被随机化(2:1)接受或者HALAVEN(在21天疗程的第1和第8天1.4mg/m2)或被其医生选择的单药治疗(对照组)。总共503例患者接受HALAVEN,和对照组中247例患者接受化疗组成的治疗[总共97%(蒽环类10%,卡培他滨[capecitabine]18%,吉西他滨19%,紫杉烷类15%,长春瑞滨25%,其它化疗10%)]或激素治疗(3%)。接受HALAVEN患者中位暴露时间为118天和接受对照治疗患者为63天。表2任一组内患者报道发生至少10%的最常见不良反应。

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全血细胞减少:在研究1中接受HALAVEN患者28%(143/503)发生3 级中性粒细胞减少,和29%(144/503)患者经受4级中性粒细胞减少。5%(23/503)患者发生发热性中性粒细胞减少;2例患者(0.4%)死于发热性中性粒细胞减少的并发症。12%(62/503)患者由于中性粒细胞减少需要减低剂量而<1%患者需要停药。至最低值中位时间为13天和从严重中性粒细胞减少(<500/立方mm)至恢复平均时间为8天。1%(7/503)患者中发生3级或更高血小板减少症。19%接受HALAVEN患者中使用G-CSF(粒细胞集落-刺激因子)或GM-CSF(粒细胞–巨噬细胞集落-刺激因子)。

周围神经病变:在研究1中,在基线时,17%纳入患者有1级周围神经病变和3%患者有2级周围神经病变。3%(14/503)接受HALAVEN患者由于周围神经病变减低剂量。4%(20/503)患者经受任何等级的周边运动神经病变和2%(8/503)患者发生3级周边运动神经病变。

肝功能试验异常:患者在基线时有0或1级ALT水平之中,18%的HALAVEN-治疗患者经受2级或更高ALT升高。一例HALAVEN-治疗患者无记录的肝转移有同时的胆红素和ALT2 级升高;这些异常解决和再暴露于HALAVEN没有复发。

较不常见不良反应:下面另外的不良反应是HALAVEN-治疗组报道≥5%至<10%:

(1)眼疾患:增加流泪

(2)胃肠道疾患:消化不良,腹痛,口炎,口干

(3)一般疾患和给药部位情况:周边水肿

(4)感染和虫染:上呼吸道感染

(5)代谢和营养疾患:低钾血症

(6)肌肉骨骼和结缔组织疾患:肌肉软弱,肌肉软弱

(7)神经系统疾患:味觉障碍,眩晕

(8)精神疾患:失眠,抑郁

(9)皮肤和皮下组织疾患:皮疹

7 药物相互作用

7.1 其它药物对HALAVEN的影响

预期与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂无药物-药物相互作用。在一项开放,两-治疗,两-顺序,两-因子交叉试验在12例晚期实体瘤患者中研究酮康唑[ketoconazole],一种细胞色素P4503A4(CYP3A4)的强抑制剂和P-gp抑制剂对eribulin的药代动力学(PK)影响。当在有或无酮康唑给予eribulin,平均剂量-归一化AUC值相似(AUC均数的比值:0.97;90% CI:0.83, 1.12)。

7.2 HALAVEN对其它药物的影响

在临床有意义浓度时,Eribulin不抑制CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1或CYP3A4酶或诱导CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19或CYP3A4酶。预期Eribulin不改变这些酶底物药物的血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中的使用

8.1 妊娠类别D[见警告和注意事项(5.3)]

在妊娠妇女中没有用HALAVEN的适当和对照良好研究。HALAVEN是一种微管抑制剂,所以,预计当给予妊娠妇女时引起胎儿危害。大鼠接受eribulinmesylate根据体表面积在约推荐人用剂量一半时发生胚胎-胎儿毒性和致畸胎性。如此药在妊娠期间使用,或如用此药时患者成为妊娠,应忠告患者对胎儿的潜在危害。

在一项发育毒性研究中,妊娠大鼠在器官形成期接受静脉输注eribulinmesylate(怀孕第8,10,和12天)根据体表面积(mg/平方m)剂量约推荐人用剂量的0.04,0.13,0.43和0.64倍。在根据体表面积(mg/平方m)剂量约推荐人用剂量的0.6倍时观察到子代流产增加和严重外或软组织畸形,包括缺乏下颚,舌,胃和脾。还报道在或高于推荐人用剂量0.43倍时。胚胎-胎儿死亡/再吸收增加,胎儿体重减轻,和此药骨骼异常与发育延迟一致。

大鼠在或高于推荐人用剂量(mg/平方m)0.43倍时报道eribulinmesylate母体毒性并包括脾脏肿大,母体体重增量减小和食耗量减低。

8.3 哺乳母亲

不知道HALAVEN是否被排泄至人乳。在人或动物未进行研究确定HALAVEN是否被排泄至乳汁。因为许多药物被排泄至人乳和因为人乳喂养婴儿来自HALAVEN严重不良反应的潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止HALAVEN,考虑到药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用

未曾确定低于年龄18岁儿童患者HALAVEN的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

研究1没有包括足够数量年龄65岁和以上受试者以确定他们反应是否不同于较年轻受试者。接受推荐剂量和HALAVEN临床研究计划的827例受试者之中,15%(121/827)是65和以上,和2%(17/827)患者是75和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性的总体差别。

8.6 肝受损

一项研究评价有轻度 (Child-Pugh A;n=7)和中度(Child-PughB;n=5)肝受损患者中eribulin的PK。与有正常肝功能患者(n=6)比较,在有轻度和中度肝受损患者中eribulin暴露分别增加1.8-倍和2.5-倍。.有轻度肝受损患者给予HALAVEN剂量1.1 mg/平方m和有中度肝受损患者给予0.7mg/平方m导致与有正常肝功能患者给予剂量1.4 mg/平方m时对eribulin相似的暴露。对有轻度肝受损(Child-PughA)患者推荐较低的开始剂量1.1 mg/平方m而有中度肝受损(Child-Pugh B)患者推荐开始量为0.7mg/平方m。尚未在有严重肝受损(Child-Pugh C)患者研究HALAVEN[见剂量和给药方法(2.1)]。

8.7 肾受损

在有肾受损患者中未用HALAVEN进行正式PK试验。可供利用资料提示对有轻度肾受损(CrCl 50-80mL/min)患者无需调整剂量。但是,对有中度肾受损患者(CrCl 30-50mL/min),与正常肾功能患者比较几何均数剂量-归一化全身暴露增加2-倍。对有中度肾受损患者建议用较低的起始剂量1.1mg/平方m。在有严重肾受损患者(CrCl < 30mL/min)中未研究果HALAVEN的安全性[见剂量和给药方法(2.1)]。

10 药物过量

曾被报道的HALAVEN的药物过量在推荐剂量约4倍,导致3 级中性粒细胞减少持续7天和3 级 超敏性反应持续1天。

对HALAVEN药物过量无已知的解毒药。

11 一般描述

HALAVEN(eribulin mesylate)注射剂是一种非-紫杉烷类微管动力学抑制剂。Eribulinmesylate是一种从海绵Halichondria okadai分离的产物,halichondrinB的合成类似物。eribulinmesylate的化学名是11,15:18,21:24,28Triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pyrano[4,3b][1,4]dioxacyclopentacosin-5(4H)-one,-[(2S)-3-amino-2-hydroxypropyl]hexacosahydro-3methoxy-26-methyl-20,27-bis (methylene)-,(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-,methanesulfonate(盐)。分子量826.0(游离碱729.9)。经验式是C40H59NO11?CH4O3S。Eribulin mesylate结构式如下:

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HALAVEN是一种澄明,无色,无菌溶液为静脉给药。个小瓶含1 mg的eribulin mesylate作为0.5mg/mL在乙醇水(5:95)溶液中。.

12 临床药理学

12.1 作用机制

Eribulin抑制生长期的微管缩短期无影响和解聚[sequesters]微管成为非生产性[nonproductive]聚合。Eribulin通过一种基于微管抗肿瘤机制发挥其作用导致G2/M细胞-周期阻断,破坏有丝分裂纺锤体,和,长期有丝分裂阻断后最终,凋亡细胞死亡。

12.2 药效动力学

心脏电生理学

在一项开放,非对照,多中心,单组专门QT试验中评估HALAVEN对QTc间期的影响。总共26例有实体瘤患者在21天疗程的第1和第8天接受1.4mg平方/m的HALAVEN,在第8天观察到延迟的QTc延长,第1天未观察到延长。最大平均QTcF从基线(95%可信区间上限)的变化为11.4(19.5)ms。

12.3 药代动力学

Eribulin的药代动力学是线性跨越剂量范围0.25 mg/平方m至4.0mg/平方m,有平均消除半衰期约40小时,平均分布容积of 43 L/平方m至114 L/平方m。和平均清除率1.16L/hr平方/m至2.42 L/hr平方/m。在浓度100 ng/mL至1,000ng/mL范围eribulin与人血浆蛋白结合从49%至65%。在多次给药后Eribulin暴露与单次给药相当。在每周给药未观察到eribulin的积蓄。

代谢

在给予14C-eribulin至患者后血浆中主要循环成分是未变化eribulin。代谢物浓度代表母体化合物的<0.6%,证实无重要eribulin的人代谢物。

在体外细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢eribulin可被忽略。在人肝微粒体中Eribulin抑制CYP3A4活性,但eribulin很不可能实质上增加血浆CYP3A4底物的水平。在原代人肝细胞中Eribulin显示对CYP1A,CYP2C9,CYP2C19,和CYP3A无诱导潜能。在合并人肝微粒体中用eribulin浓度至5μM未检测到CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,或CYP2E1的显著抑制作用。体外药物相互作用研究表明eribulin不抑制是这些酶底物的药物而eribulin不太可能将影响CYP酶的底物药物的血浆水平。在体外Eribulin是药物流出转运蛋白P-gp的一种底物和弱抑制剂。

消除

Eribulin主要在粪中未变化被消除。After给予14C-eribulin至患者后,在粪中约82%的剂量被消除和9%在尿中。在粪中和尿,未变化eribulin分别占剂量的约88%和91%。

年龄,性别,和种族的影响

根据用来自340例患者采集的资料一项群体药代动力学分析,性别,种族,和年龄对eribulin的PK没有临床意义的影响。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曾用eribulin mesylate进行致癌性研究。

体外细菌回复突变检测中(Ames试验)Eribulin mesylate无致突变性。Eribulin mesylate waspositive在小鼠淋巴瘤突变发生分析中是阳性,和在体内大鼠骨髓微核分析中是致染色体断裂的。

HALAVEN对人生育力影响是未知的。未曾用eribulinmesylate在人或动物中进行生育力研究。但是,在犬和大鼠毒理学研究重复给药中非临床发现提示用eribulinmesylate治疗可能损伤雄性生育力。大鼠表现睾丸毒性(生精上皮细胞过少与精子减少症/无精子)用eribulinmesylate给药后在或高于推荐人剂量(mg/平方m)0.43倍每周给予1次共3周,或在或推荐人剂量(mg/平方m)0.21倍以上每周给予1次,每周1次共3/5周,重复6个疗程。在犬中给予人推荐剂量(mg/平方m)的0.64倍共3/5周,重复6个疗程也观察到睾丸毒性。

14 临床研究

研究1是762例转移乳癌接受至少种化疗方案为转移疾病治疗和其末次化疗方案6个月内经受疾病进展患者的一项开放,随机化,多中心试验。要求患者接受既往基于蒽环类-和紫杉烷类-化疗为辅助或转移疾病。患者被随机化(2:1)接受HALAVEN(n=508)或一种随机化前被选定单药治疗(对照组,n=254)。按地理区域,HER2/neu状态,和既往卡培他滨暴露被随机化分层。在21天疗程的第1和第8天给予HALAVEN剂量1.4mg/m2。HALAVEN-治疗患者接受中位5个疗程(范围:1至23疗程)治疗。

对照组治疗由97%化疗(26%长春瑞滨[vinorelbine],18%吉西他滨[gemcitabine],18%卡培他滨,16%紫杉烷类,9%蒽环类,10%其它化疗),和3%激素治疗组成。主要有效性结局是总生存。

患者人口统计和基线特征治疗组间有可比性。中位年龄为55岁(范围:27至85岁)和92%是白人。64%患者被纳入北美/西欧/澳大利亚,25%在东欧/俄罗斯,和11%在拉丁美洲南非。91%患者有基线ECOG体能状态0或1。肿瘤预后特征,包括雌激素受体状态(阳性:67%,阴性:28%),孕激素受体状态(阳性:49%,阴性:39%),HER2/neu受体状态(阳性:16%,阴性:74%),三阴状态(ER-,PR-,HER2/neu-:19%),内脏疾病的存在(82%,包括60%肝和38%肺)和骨疾病(61%),和转移部位数(大于两个:50%),HALAVEN和对照组也是相似。在两组中患者接受中位4种既往化疗方案。

在研究1中,观察到随机化至HALAVEN组患者与对照组(见表3)比较总生存统计显著改善。一个更新,非计划生存分析,进行当已观察到77%事件(见图1),与主要分析一致。在随机化至HALAVEN患者中,按照RECIST标准客观反应率为11%(95%CI:8.6%,14.3%)和中位反应时间为4.2个月(95% CI:3.8,5.0个月)。

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