Botox 保妥适 OnabotulinumtoxinA FDA官方说明书

原创 admin  2019-01-16 22:02  阅读 10 views 次

BOTOX(肉毒杆菌素[onabotulinumtoxinA])使用说明书2010年10月15日第六版

 

译自:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103000s5215lbl.pdf

新闻部分译自:http://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-botox-chronic-migraine-2365.html

美国食品和药品监督管理局在2010年10月15日批准Botox注射用(肉毒杆菌素onabotulinumtoxinA)在有慢性偏头痛成年患者中预防头痛。慢性偏头痛被定义为有偏头痛史而且在一个月的大多数天经受头痛。

FDA的药品评价和研究中心中神经产品室主任RussellKatz医学博士说“慢性偏头痛是头痛最使人无法工作的形式的一种”“有慢性偏头痛患者1个月中经受头痛14天以上。情况大大影响家庭,工作和社会生活,所以可得到各种治疗选择很重要”。

偏头痛被描述为一种头部区域的一种强烈的脉冲或跳痛,头痛往往伴有恶心,呕吐和对光和声音敏感。偏头痛在妇女中比男性更常见三倍,通常偏头痛开始是间歇性头痛发作每个月14天或更少(发作性偏头痛),但有些患者进行发展成更无法工作的慢性偏头痛。

为治疗慢性偏头痛,约每12周给予Botox作为围绕头和颈部多次注射尝试将来头痛症状沉默。对于偏头痛发生少于每月14天的治疗或其它形式的头痛Botox未显示作用。患者与医生讨论是否适用于他(她)很重要。

对正在治疗的慢性偏头痛患者报道的最常见不良反应是颈痛和头痛。

肉毒杆菌毒素OnabotulinumtoxinA,上市为Botox和Botox化妆品,有黑框警告说肉毒毒素可能从注射局部播散身体其它区域,引起相似于肉毒毒素的症状。那些症状包括吞咽和呼吸困难可能危及生命。

当Botox按照治疗慢性偏头痛,严重腋下出汗,眼睑痉挛,或斜视或当化妆品的推荐剂量使用改善皱纹,未曾有确证的严重毒素效应播散的病例。

处方资料的重点


这些重点不包括安全和有效使用BOTOX?所需所有资料。请参阅下文对BOTOX完整处方资料.

美国最初批准:1989

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最近重要变化

适应证和用途,慢性偏头痛(1.1)10/2010

适应证和用途,上肢痉挛状态(1.2)3/2010

剂量和给药方法,慢性偏头痛(2.2)3/2010

剂量和给药方法,上肢痉挛状态(2.3)3/2010

警告和注意事项(5.1, 5.2, 5.4)7/2009

警告和注意事项(5.3, 5.6, 5.9)3/2010

适应证和用途

BOTOX是一种乙酰胆碱释放抑制剂和一种神经阻滞剂适用于:

(1)预防头痛在有慢性偏头痛成年患者中(头痛天持续4小时或更长每月≥15天)(1.1)

(2)在成年患者中上肢痉挛状态的治疗(1.2)

(3)在成年患者中颈部张力障碍的治疗,减轻头部位置异常的严重性和颈痛(1.3)

(4)在成年患者中不适宜用局部药物处理的严重腋部多汗症的治疗(1.4)

(5)在患者≥12岁中眼睑痉挛伴随肌张力障碍的治疗(1.5)

(6)在≥12岁患者中斜视的治疗(1.5)

重要限制:

(1)对偏头痛发作预防的安全性和有效性未曾被确定(每月14头痛天或更少)。

(2)未曾被确定BOTOX在儿童患者中对上肢痉挛状态的治疗,和成年和儿童患者中对下肢痉挛治疗的安全性和有效性。

(3)尚未确定BOTOX对在体表面除了腋部中多汗症的安全性和有效性.

剂量和给药方法

(1)应遵循适应证特异性推荐的剂量和给药方法;不要超过每12至16周或更长间隔给药总剂量360单位(2)

(2)见注射前对BOTOX配制,贮存和制备,和制备和稀释技术指导(2.1)

(3)慢性偏头痛:推荐总剂量155单位,每个部位为0.1mL(5单位)分至7条头/颈肌肉(2.2)

(4)上肢痉挛状态:根据受累肌肉,肌肉活动的严重性,既往对治疗的反应,和不良事件史;肌电图指南建议选择剂量(2.3)

(5)颈部张力障碍:给药根据患者的头和颈部位置,疼痛位置,肌肉肥大,患者反应,和不良事件史;在肉毒毒素未治过患者中用较低初始剂量(2.4)

(6)腋部多汗症:每腋部50单位(2.5)

(7)眼睑痉挛:1.25单位-2.5单位至各只受累眼3个部位(2.6)

(8)斜视:初始任何1条肌肉1.25单位-2.5单位(2.7)

剂型和规格

单次使用,无菌100单位或200单位真空干燥粉为注射前只用无菌,无防腐剂0.9%氯化钠注射液USP配制(3)

禁忌证

(1)对任何肉毒毒素制备物或对制剂中任何组分超敏性(4.1, 5.3, 6.2)

(2)在建议注射部位感染(4.2)

警告和注意事项

BOTOX的效力单位与肉毒毒素产品的其它制备物不能互换(5.1,11)

毒素效应的播散;吞咽和呼吸困难可能导致死亡(5.2)

呼吸,说话或吞咽困难情况中可能需要立即就医(5.2,5.4)

同时神经肌肉疾患可能加重治疗的临床效应(5.5)

有呼吸功能损害患者中慎用(5.4,5.6)

角膜暴露和溃疡(5.7)

球后出血和视网膜循环损害(5.8)

对上肢痉挛状态治疗患者中支气管炎和上呼吸道感染(5.9)

不良反应

在对照研究中,最常观察到不良反应(≥5%和>安慰剂)是:

(1)慢性偏头痛:颈痛,头痛(6.1)

(2)痉挛状态:肢体疼痛(6.1)

(3)颈部张力障碍:吞咽困难,上呼吸道感染,颈痛,头痛,咳嗽增多,流感样综合征,背痛,鼻炎(6.1)

(4)腋部多汗症:注射部位疼痛和出血,非-腋部出汗,咽炎,流感样综合征(6.1)

为报告怀疑的不良反应,联系Allergan电话1-800-433-8871或FDA电话1-800-FDA-1088或

www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

患者接受BOTOX和氨基糖甙类或其它药物干扰神经肌肉传导(如,箭毒样药物),或肌肉松弛药同时治疗,应严密观察因BOTOX可能被增强(7)

特殊人群中的使用

妊娠:根据动物资料,可能引起胎儿危害(8.1)

儿童使用:尚未确定18岁以下患者慢性偏头痛中预防头痛,上肢痉挛状态和腋部多汗症的治疗,在16岁以下患者中为颈部张力障碍的治疗,和12岁以下患者中眼睑痉挛和斜视的治疗的安全性和有效性(8.4)。


完整处方资料

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1 适应证和用途

1.1慢性偏头痛

注射用BOTOX(onabotulinumtoxinA)适用于在有慢性偏头痛成年患者中预防头痛(有头痛天持续4小时或更长每个月≥15天)。

重要限制

在7项安慰剂-对照研究中未曾被确定(每月14头痛天或更少)对偏头痛发作预防的安全性和有效性。

1.2上肢痉挛状态

BOTOX是适用于在成年患者中上肢痉挛状态的治疗,以降低肘屈曲肌(二头肌),腕部屈曲肌(桡侧腕屈肌和尺侧腕屈肌)和手指屈曲肌(指深屈肌和指浅屈肌)中肌张力增高的严重性。

重要限制

未曾被确定BOTOX对其它上肢肌组的治疗,或对下肢痉挛的治疗的安全性和有效性。未曾被确定BOTOX对年龄18岁以下儿童患者中痉挛状态治疗的安全性和有效性。尚未显示改善一个被固定挛缩影响关节上肢功能性能力,或运动范围。用BOTOX治疗不是意向替代寻常标准护理康复疗法。

1.3颈部张力障碍

BOTOX是适用于有颈部张力障碍成年的治疗,减轻头部位置异常的严重性和颈痛伴随颈部张力障碍。

1.4 原发性腋部多汗症

BOTOX是适用于用局部药物不适宜处理的严重原发性腋部多汗症的治疗。

重要限制

尚未确定BOTOX对机体其它地方多汗症的安全性和有效性。手掌多汗症和面多汗症患者接受BOTOX分别可能发生手肌肉软弱和睑下垂。应评价患者继发性多汗症潜在原因(如,甲状腺机能亢进)避免没有诊断和/或潜在疾病治疗的多汗症对症治疗。

未确定BOTOX对18岁以下儿童患者腋部多汗症治疗的安全性和有效性。

1.5 眼睑痉挛和斜视

BOTOX是适用于斜视和眼睑痉挛伴随肌张力障碍的治疗,包括12岁和以上患者中良性特发性眼睑痉挛或第VII对神经疾患。

2 剂量和给药方法 (省略)

2.1 配制和稀释技术(省略)

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 注释:这些稀释为一个0.1 mL的注射容积计算。也可以通过给予一个较小或较大的注射容积 –从0.05 mL(剂量减低50%)至0.15 mL(剂量增加50%)减低或增加BOTOX剂量。

一个BOTOX的注射是通过用无菌注射器抽吸一个适当大小量适当配制好毒素,刚好略微大于意向注射的量。将注射器内空气排出并将适当注射针附着上。确认针头是通畅的。每次为吸取BOTOX应使用新,无菌针和注射器进入小瓶。

配制好的BOTOX应是澄明,无色和无颗粒物质。只要溶液和容器允许,非肠道药物产品给药前应肉眼观察有无颗粒物质和变色。

2.2慢性偏头痛

推荐的稀释是200单位/4mL或100单位/2 mL,最终浓度5单位/0.1mL(见稀释表)。为治疗慢性偏头痛推荐的剂量是肌肉给予155单位(IM)用一个无菌30-规格,0.5英寸针每个部位0.1mL(5单位)注射。注射应被分成跨越7个特异性头/颈肌地方被指定如以下图解和表1所示。对颈肌肉厚患者在颈区可能需要一个1英寸。纤肌例外,它被注射1个部位(中线),所有肌肉应双侧注射有半数给予注射部位数至左侧,和一半至头和颈部右侧。推荐的在治疗计划是每12周。

对慢性偏头痛推荐的注射部位:

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2.3上肢痉挛状态

在初始和继续治疗给药期间应根据大小,数量和涉及肌肉位置,痉挛状态的严重性,局部肌肉软弱的存在,患者对既往治疗的反应,或用BOTOX不良事件史个体化调整。在临床试验中,在一次给予治疗期间剂量范围从75单位至360单位被分至被选定肌肉中。

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 推荐的稀释是200单位/4mL或100单位/2mL用0.9%无防腐剂无菌盐水(见稀释表)。应使用最低推荐的起始剂量,和每个给药部位一般不应超过50单位。一个适当大小针(如,25-30号规格)可被用于浅表肌肉,而一个较长22号针可能被用于较深肌肉。推荐用肌电图指导或神经刺激技术定位涉及的肌肉。

当以前注射已消失时可能给予重复BOTOX治疗,但时间一般不早于以前注射后12周。再次注射时肌肉痉挛状态的程度和模式可能要求改变BOTOX的剂量和被注射肌肉。

2.4 颈肌张力障碍(省略)

2.5 原发性腋部出汗(省略)

2.6 眼睑痉挛(省略)

2.7 斜视(省略)

3. 剂型和规格(省略)

4. 禁忌证(省略)

4.1 已知对肉毒毒素超敏性

4.2 注射部位感染

5 警告和注意事项

5.1肉毒毒素产品间缺乏互换性

BOTOX的效力单位是对制备物和所用分析方法特异性的。它们是不能与肉毒毒素产品的其它制备物互换和所以,BOTOX的生物学活性单位不能与任何其它任何用任何其它特异性的分析方法肉毒毒素产品比较也不能转换至其单位[见一般描述(II)]。

5.2毒素效应的播散

来自BOTOX和其它被批准的肉毒毒素的上市后安全性资料提示肉毒毒素效应可能,在某些情况中,被观察到超出局部注射部位。症状与肉毒毒素的作用机制一致和可能包括衰弱,普遍性肌肉软弱,复视,眼睑下垂,吞咽困难,发声困难,构音困难,尿失禁,和呼吸困难.注射后几小时至几周曾报道这些症状。吞咽和呼吸困难可能危及生命和曾有与毒素播散效应相关的死亡报道。在为治疗痉挛状态的儿童中症状的风险可能最大,但是为治疗痉挛状态和其它情况的成年也可能发生这些症状,而特别是在那些潜在情况会使患者容易发生这些症状的患者中。在未批准的使用中,包括儿童中痉挛状态,和已批准的适应证中,在被剂量相当于或低于治疗颈部肌张力障碍所用剂量时,曾报道症状与播散效应一致的毒素效应。

伴随皮肤科学使用BOTOX/BOTOX化妆品在说明书剂量20单位(对于眉间线)或100单位(对严重原发性腋部多汗症)未曾报道毒素的远距离播散效应的确定性严重不良事件。

BOTOX为眼睑痉挛在推荐的剂量(30单位和以下)或对斜视在说明书剂量时未曾报道伴随毒素效应的远距离播散的确定性严重不良事件。

5.3超敏性反应

曾报道严重和/或立即超敏性反应。这些反应包括过敏反应,血清病,荨麻疹,软组织水肿,和呼吸困难。如发生这类反应,应停止BOTOX的注射和立即开始适当医学治疗。曾报道1例致命病例其中用利多卡因为稀释液,和因此不能可靠确定药物因果相互关系。

5.4颈部张力障碍治疗中吞咽困难和呼吸困难(省略)

5.5预先存在神经肌肉疾患(省略)

5.6有损伤的呼吸状态患者中BOTOX为治疗痉挛状态的肺效应

有损伤呼吸状态患者用BOTOX治疗上肢肌痉挛应严密监视。在一项双盲,安慰剂-对照,平行组研究患者的肺功能有稳定减低(被定义为FEVl预测值的40-80%和FEV1/FVC≤0.75),强力肺活量(ForcedVitalCapacity)变化的事件率≥15%或≥20%用BOTOX治疗患者中是一般大于用安慰剂治疗患者(见表3)。

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 在有肺功能减低患者中,还报道用BOTOX治疗患者中上呼吸道感染作为不良反应更频[见警告和注意事项(5.9)]

5.9治疗痉挛状态患者中支气管炎和上呼吸道感染

用BOTOX治疗上肢肌痉挛患者中支气管炎是报道更频地作为不良反应(在251-360单位总剂量3%),与之比较安慰剂(1%)。在对上肢痉挛状态治疗患者中有肺功能减低,用BOTOX治疗患者中上呼吸道感染也报道更频地作为不良反应(在360单位总剂量为11 %;240单位总剂量时8%)相比较安慰剂(6%)。

14临床研究

14.1慢性偏头痛

在两项随机化,多中心,24-周,2次注射疗程,安慰剂-对照双盲研究评价BOTOX。研究1和研究2包括未使用任何当前预防头痛成年慢性偏头痛,和28-天基线期间有>15头痛天持续4小时或更长,有>50%正是偏头痛/可能偏头痛。在两项研究中,患者被随机化接受安慰剂或155单位至195单位BOTOX注射每12周共2个疗程,双盲期。研究期间患者被允许使用急性头痛治疗。BOTOX治疗与安慰剂比较对关键性变量被证实统计显著和临床上有意义从基线的改善(见表6)。

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用BOTOX治疗患者与安慰剂-治疗患者比较,在研究1中从第4周至第24周在许多时间点(图2),而在研究2中从第4周至第24周所有时间点(图3)头痛天频数有显著更大的从基线平均下降。

图2:对研究1头痛天数从基线的平均变化

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图3: 对研究2头痛天数从基线的平均变化

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14.2上肢肌痉挛

在三项随机化,多中心,双盲,安慰剂-对照研究中评价BOTOX为上肢肌痉挛的治疗的疗效和安全性。研究1包括中风后至少6个月的患者126例(64例BOTOX和62例安慰剂)有上肢肌痉挛(Ashworth评分对腕部屈肌张力至少3和对手指屈肌张力至少2)。BOTOX(总剂量200单位至240单位)和安慰剂被肌肉注射(IM)入指深屈肌,指浅屈肌,桡侧腕屈肌,尺侧腕屈肌,和如需要时注入内收拇指肌和屈拇长肌(见表7)。用一台EMG/神经刺激器被推荐辅助为注射适当肌肉定位。患者随访共12周。

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主要有效性变量是在6周时腕部屈肌张力,用Ashworth评分测量。Ashworth评分是一种要求一个肢体围绕一个关节移动力量的临床测量,评分减少在临床上代表需要移动一个关节力量的减低(即,痉挛状态改善)。

可能的评分范围从0至4:

0 =肌肉张力无增加(无)

1 =肌肉张力轻度增加,当在弯屈或伸展肢体移动时给一种‘抓住’(轻度)

2 =肌肉张力更明显增加但累及肢体容易弯曲(中度)

3 =肌肉张力相当大的增加 - 被动运动困难(严重)

4 =肢体弯屈或伸展时僵硬(非常严重)。

关键性次要终点包括在第6周时医生全面评估,手指屈肌张力,和拇指屈曲肌张力。医生全面评估用一种评分从-4 = 非常明显恶化至+4 =非常明显改善对治疗反应评价患者他/她的生活条件下如何做的。表8中显示了研究1中主要终点和关键性次要终点的结果。

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研究2在中风后至少6周有上肢痉挛(对肘屈肌张力扩展的Ashworth评分至少2和对腕部屈肌张力至少3)患者中比较3个剂量的BOTOX与安慰剂和包括91例患者[BOTOX360单位(N=21),BOTOX 180单位(N=23),BOTOX90单位(N=21),和安慰剂(N=26)]。用EMG指导BOTOX和安慰剂被注射入指深屈肌,指浅屈肌,桡侧腕屈肌,尺侧腕屈肌,和肱二头肌(见表9).

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 在研究2中主要有效性变量是在第6周时腕屈肌张力用扩展的Ashworth评分测量。扩展的Ashworth评分与Ashworth 评分使用相同的评分系统,但允许增量为半点。

在研究2中关键性次要终点包括医生全面评估,指屈肌张力,和肘屈肌张力在第6周时。在表10显示研究2在第6周时对主要终点和关键性次要终点的结果。

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研究3比较3个剂量的BOTOX与安慰剂和纳入88例患者[BOTOX360单位(N=23),BOTOX 180单位=23),BOTOX90单位(N=23),和安慰剂(N=19)]有上肢肌痉挛(扩展的Ashworth评分对肘屈肌张力至少2和对腕部屈肌张力至少3和/或手指屈肌张力)患者中风后至少6周。用EMG指导原则将BOTOX和安慰剂注入指深屈肌,指浅屈肌,桡侧腕屈肌,尺侧腕屈肌,和肱二头肌(见表9)。

在研究3中主要有效性变量是用扩展Ashworth评分测量的腕部和肘屈肌张力。关键性次要终点是手指屈肌张力的评估,表11中显示研究3在4周时主要终点的结果。

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