Uloric 菲布力 Feburic 菲布司他 Febuxostat 非布索坦 FDA官方说明书

原创 admin  2019-01-15 07:02  阅读 172 views 次

ULORIC(非布索坦febuxostat)为口服用片使用说明书2009年版

 

译自:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021856lbl.pdf

处方资料的重点。这些重点不包括安全和有效使用ULORIC所有资料。见对ULORIC完整的处方资料。

ULORIC(非布索坦)口服用片

2009年美国初次批准:

----------------------------适应证和用途---------------------------

ULORIC是一种黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂适用于高尿酸血症痛风患者的慢性处理。(1)

不推荐ULORIC对无症状高尿酸血症的治疗。(1)

------------------------剂量和给药方法----------------------

1)ULORIC被推荐40 mg或80 mg每天1次。推荐的ULORIC起始剂量是40 mg每天1次。对用40mg后2周未达到血清尿酸(sUA)低于6 mg/dL患者,建议用ULORIC 80 mg。(2.1)

2)   ULORIC可以不管食物或使用抗酸药给药。(2.1)

3)当给予ULORIC至有轻至中度肾或肝损伤患者无需调整剂量。(2.2)

--------------------剂量和规格----------------------

片:40 mg,80 mg。(3)

------------------------------禁忌证-------------------------------

正在用硫唑嘌呤,巯基嘌呤,或茶碱治疗的患者禁忌ULORIC。(4)

-------------------------警告和注意事项----------------------

1)爆发痛风:开始用抗尿酸血症药物,包括ULORIC期间经常观察到爆发痛风增加。如治疗期间发生爆发痛风,不需要停止ULORIC。预防性治疗(即,开始治疗用非甾体抗炎药物(NSAID)或秋水仙碱)可能有益直至6个月.(2.4,5.1)

2)心血管事件:在临床试验中,用ULORIC治疗患者中比别嘌呤醇观察到更高发生率的心血管栓塞事件。监查MI和中风的征象和症状。(5.2)

3)肝酶升高:在ULORIC-治疗患者中曾观察到转氨酶升高。定期监查肝功能试验。(5.3)

------------------------------不良反应-------------------------------

ULORIC-治疗患者发生率至少1%和大于安慰剂至少0.5%的不良反应是肝功能异常,恶心,关节痛,和皮疹。(6.1)

为报告怀疑的不良反应,联系TakedaPharmaceuticals在1.877.825.3327或FDA在1.800.FDA.1088或www.fda.gov/medwatch.

-------------------------------药物相互作用------------------------------

同时给予ULORIC与XO底物药物,硫唑嘌呤,巯基嘌呤,或茶碱 可能增加这些药物的血浆浓度导致严重毒性。(7)

-----------------------特殊人群中使用-----------------------

1)   有严重肾损伤患者资料不够充分。.尚未在严重肝损伤患者中进行研究。应谨慎对待这些患者。(8.6,8.7)

2)未曾在继发性高尿酸血症(包括患者正在治疗的Lesch-Nyhan综合征或恶性病,或器官移植接受者)进行研究;所以,建议这些患者不使用ULORIC。(8.8)


完整的处方资料


1 适应证和用途

ULORIC?是一种黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂适用于高尿酸血症痛风患者的慢性处理。

不推荐ULORIC对无症状高尿酸血症的治疗。


2 剂量和给药方法

2.1 推荐剂量

对高尿酸血症痛风患者的治疗,推荐ULORIC是40 mg或80 mg每天1次。

推荐的ULORIC起始剂量是40 mg每天1次。对用40 mg后2周未达到血清尿酸(sUA)低于6 mg/dL患者,建议用ULORIC80 mg。

可服用ULORIC不管食物或使用抗酸药[见临床药理学(12.3)]。

2.2 特殊人群

在有轻至中度肾损伤患者中当给予ULORIC无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。推荐的ULORIC起始剂量是40mg每天1次。对用40 mg后2周未达到sUA低于6 mg/dL的患者,建议用ULORIC 80 mg。

有轻至中度肝损伤患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。

2.3 尿酸水平

早在开始ULORIC治疗后2周,可进行目标血清尿酸水平低于6 mg/dL测试。

2.4 爆发痛风

开始用ULORIC后由于血清尿酸水平变化导致尿酸盐从组织沉积转移可能爆发痛风。开始使用ULORIC时建议用一种非甾体抗炎药(NSAID)或秋水仙碱防止爆发。预防治疗可能有益达6个月[见临床研究(14.1)]。

如治疗期间爆发痛风。不需要停止ULORIC。当对个体患者适当时应同时处理爆发痛风[见警告和注意事项 (5.1)]。

3   剂量和规格

1)40 mg片,淡绿至绿,圆形,凹刻“TAP”和“40”

2)80 mg片,淡绿至绿,水滴状,凹刻“TAP”和“80”

4 禁忌证

正在用硫唑嘌呤,巯基嘌呤,或茶碱治疗患者禁忌用ULORIC [见药物相互作用(7)]。

5 警告和注意事项

5.1 爆发痛风

开始用ULORIC后经常观察到爆发痛风增加。增加是由于血清尿酸水平降低导致尿酸盐从组织沉积转移所致。

为了防止爆发痛风,建议当开始用ULORIC时同时用一种NSAID或秋水仙碱[见剂量和给药方法 (2.4)]。

5.2 心血管事件

在随机对照研究中,在用ULORIC治疗患者中,心血管栓塞事件率较高(心血管死亡,非致死性心肌梗死,和非致死性中风)[每100患者年0.74(95%CI 0.36-1.37)]比别嘌呤醇[每100患者年0.60(95% CI0.16-1.53)][见不良反应(6.1)]。尚未确定与ULORIC的因果相互关系。监查心肌梗死(MI)和中风的征象和症状。

5.3 肝酶升高

随机化对照研究期间,观察到转氨酶升高高于正常上限(ULN)3倍(ULORIC和别嘌呤醇-治疗患者,分别为AST:2%,2%,和ALT:3%,2%)。未注意到这些转氨酶升高剂量效应相互关系。建议,例如,ULORIC开始后2和4个月时和其后定期肝功能实验室评估。

6 不良反应

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同条件下进行的,某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在临床研究中总共2757例有高尿酸血症和痛风受试者被用ULORIC每天40 mg或80 mg治疗。对于ULORIC 40mg,559例患者被治疗共≥ 6个月。对ULORIC 80 mg,1377例受试者被治疗≥ 6个月,674例患者被治疗≥1年和515例患者被治疗 ≥ 2年。

最常见不良反应在三项随机化,对照临床研究(研究1,2和3)中,是6至12个月时间,由经治医生报道为与研究药物相关的以下不良反应。表1总结报道ULORIC治疗组中发生率至少1%和至少高于安慰剂0.5%的不良反应。

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最常见不良反应导致停止治疗是肝功能异常ULORIC 40 mg为1.8%,ULORIC 80mg为1.2%,和别嘌呤醇-治疗受试者为0.9%。

此外在表1展示不良反应,眩晕ULORIC-治疗受试者报道大于1%虽然不比安慰剂发生率大0.5%。

不常见不良反应 在2和3期临床研究中下列不良反应发生在小于1%受试者和用剂量范围从40 mg至240 mgULORIC治疗多于1例受试者。这个列表还包括不良反应(小于1%受试者)伴有器官系统来自警告和注意事项。

血液和淋巴系统疾患:贫血、特发性血小板减少性紫癜、白细胞增多/白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。

心脏病:心绞痛、心房纤颤/扑动、心脏杂音、ECG异常、心悸、窦性心动过缓、心动过速。

耳和迷路疾患:聋、耳鸣、眩晕。

眼疾患:视力模糊。

胃肠道疾患:腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃肠气胀、频繁大便、胃炎、胃食管返流疾病、胃肠不适、龈痛、呕血、胃酸过多症、便血、口腔溃疡、胰腺炎、消化性溃疡、呕吐。

一般疾患和给药部位情况:虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态障碍、流感样症状、块、疼痛、 口渴。

肝胆疾患:胆石症/胆囊炎、肝脂肪变性。肝炎、肝肿大。

免疫系统疾患:超敏性。

感染个虫染:带状疱疹。

程序性并发症:挫伤。

代谢和营养疾患:厌食、食欲减低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高钾血症、体重减低/增加。

肌肉骨骼和结缔组织疾患:关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/颤搐/紧张/软弱、肌肉骨骼痛/僵硬、肌肉痛。

神经系统疾患:味觉改变、平衡紊乱、脑血管意外、格林巴利综合征、头痛、偏瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗塞、昏睡、精神创伤、偏头痛、感觉异常、嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。

精神疾患:激动、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲下降、神经紧张、惊恐发作、人格改变。

肾和泌尿疾患:血尿、肾结石、尿频、蛋白尿、肾衰、肾功能不全、尿急、尿失禁。

生殖系统和乳腺变化:乳腺痛、勃起功能障碍、男性乳腺发育。

呼吸,胸和纵隔疾患:支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻发干、鼻窦分泌过多、咽部水肿、呼吸道阻塞、喷嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。

皮肤和皮下组织疾患:脱发、血管水肿、皮炎、皮肤划痕现象、瘀斑、湿疹、毛发颜色变化、毛发生长异常、多汗、脱皮、瘀点、光敏、瘙痒、紫癜、皮肤脱色/色素改变、皮肤病变、皮肤气味异常、荨麻疹。

血管疾患:脸红、潮热、高血压、低血压。

实验室参数:活化部分凝血活酶时间延长、肌酐增高、碳酸氢钠增加、EEG异常、葡萄糖增加、胆固醇增高、三酸甘油酯增高、淀粉酶增高、钾增高、TSH增高、血小板计数减低、血细胞比容减低、血红蛋白减低、MCV增加、RBC减低、肌酐增高、血尿素增高、BUN/肌酐比增加、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、碱性磷酸酶增高、LDH增高、PSA增高、尿输出量增加/减低、淋巴细胞计数减低、中性粒细胞计数减低、WBC增高/减低、凝血试验异常、低密度脂蛋白(LDL)增加、凝血酶原时间延长、尿管型、尿白细胞和蛋白阳性。

心血管安全性

在随机化对照和长期延伸研究中被判定心血管事件和死亡至来自抗-血小板试验者的协作(APTC)预先确定终点之一(心血管死亡,非致死心肌梗死,和非致死中风)。在3期随机化对照研究中,被判定APTC事件每100患者年发生率的暴露是:安慰剂0(95%CI 0.00-6.16),ULORIC 40 mg 0(95% CI 0.00-1.08),ULORIC 80 mg1.09(95% CI 0.44-2.24),和别嘌呤醇0.60(95% CI 0.16-1.53)。

在长期延伸研究中,被判决APTC事件的发生率为:ULORIC 80 mg 0.97(95% CI0.57-1.56)和别嘌呤醇0.58 (95% CI 0.02-3.24)。

总之,在ULORIC比在别嘌呤醇-治疗患者观察到APTC事件高发生率。未确定用ULORIC的因果相互关系。监查MI和中风的征象和症状。


7 药物相互作用

7.1 黄嘌呤氧化酶底物药物

ULORIC是一种XO抑制剂。尚未进行ULORIC与被XO代谢药物(如,茶碱[theophylline],巯基嘌呤[mercaptopurine],硫唑嘌呤[azathioprine])的药物相互作用研究。ULORIC对XO的抑制作用可能引起这些药物的血浆浓度增加导致毒性[见临床药理学(12.3)],正在用硫唑嘌呤,巯基嘌呤,或茶碱患者中禁忌用ULORIC[见禁忌证(4)]。


7.2 细胞毒化疗药物

尚未进行ULORIC与细胞毒化疗药物相互作用研究。没有关于细胞毒化疗期间ULORIC的安全性的资料。


7.3 体内药物相互作用研究

根据在健康受试者中药物相互作用研究,ULORIC与秋水仙碱[colchicines]、萘普生[naproxen]、吲哚美辛[indomethacin]、氢氯噻嗪[hydrochlorothiazide]、华法林[warfarin]或地昔帕明[desipramine]没有临床意义的相互作用[见临床药理学(12.3)]。所以,ULORIC可与这些药物同时使用。


8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别C:在妊娠妇女中无适当和良好对照研究。在妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿的潜在风险时才应使用ULORIC。

非布索坦在大鼠和兔中,在器官形成期,口服剂量高达48 mg/kg(分别等同体表面积人血浆暴露80mg/day的40和51倍)无致畸胎作用。然而,当在器官形成期和贯穿哺乳期妊娠大鼠用口服量48 mg/kg(人80mg/day血浆暴露的40倍)直至观察到增加新生畜死亡率和减低幼崽体重增量。

8.3 哺乳母亲

非布索坦在大鼠乳汁中排泄。不知道此药是否在人乳汁中排泄。因为许多药物排泄至人乳汁,当ULORIC被给至哺乳妇女应小心对待。

8.4 儿童使用

尚未确定在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在老年患者无需调整剂量。在临床研究中ULORIC受试者总数的16百分率是65和以上,而4%是75和以上。比较不同年龄受试者未观察到安全性和有效性的临床意义差别,但不能除外某些老年个体更高灵敏度。在老年受试者中(≥65岁)与较年轻受试者(18-40岁)多次口服给予ULORIC后,非布索坦的Cmax和AUC24相似[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾损伤

有轻度或中度肾损伤(Clcr 30-89 mL/min)患者中无需调整剂量。推荐的ULORIC起始剂量是40 mg每天1次。对用40mg后2周未达到 sUA 低于6 mg/dL患者建议ULORIC 80 mg。

严重肾损伤(Clcr 小于30 mL/min)患者资料不充分,所以,应小心对待这些患者[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝损伤

有轻度或中度肝损伤(Child-Pugh类别A或B)患者无需调整剂量。严重肝损伤(Child-Pugh类别C)患者中未曾进行研究;所以,应小心对待这些患者[见临床药理学(12.3)]。

8.8 继发性高尿酸血症

继发性高尿酸血症患者中未曾进行研究(包括器官移植接受者);尿酸盐形成率大大增加患者建议不使用ULORIC(如,恶性病及其治疗,Lesch-Nyhan综合征)。罕见病例中黄嘌呤浓度升高足以在泌尿道中沉积。


10 药物过量

在健康受试者中ULORIC研究剂量达300mg每天共7天无限制剂量毒性的证据。在临床研究中无药物过量的报道。有药物过量患者应用对症和支持治疗。


11 描述

ULORIC(非布索坦)是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。ULORIC中的活性组分是2-[3-cyano4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-羧酸盐,分子量316.38。经验式为C16H16N2O3S。

化学结构是:

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非布索坦是一种不吸潮,白色结晶粉易溶于二甲基甲酰胺,溶于二甲基亚砜;微溶于乙醇;略微溶于甲醇和乙腈和实际上不溶于水。熔点范围205°C至208°C。

为口服使用ULORIC片剂含活性组分,非布索坦,和可得到两种剂量规格,40 mg和80 mg。无活性组分包括乳糖一水合物,微晶纤维素, 羟基丙基纤维素, 交联羧甲基纤维素钠, 二氧化硅和硬脂酸镁。 ULORIC片剂用Opadry II,绿包被。

12 临床药理学

12.1 作用机制

ULORIC,一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过降低血清尿酸达到其治疗作用。在治疗浓度不期望ULORIC抑制涉及嘌呤和嘧啶合成和代谢的其它酶。

12.2 药效学

对尿酸和黄嘌呤浓度的影响:在健康受试者中,ULORIC导致24-小时平均血清尿酸浓度依赖剂量下降,和24小时平均血清黄嘌呤浓度增加。此外,每天尿内总尿酸排泄减低。还有,每天尿总黄嘌呤排泄增加。每天给予40mg和80 mg剂量暴露水平时24-小时平均血清尿酸浓度减低的百分率是40%至55%间。

对心脏复极化的影响:ULORIC对心脏复极化的影响,当用QTc间隔评估在正常健康受试者和痛风患者中被评价。ULORIC剂量直至每天300mg,在稳态时,未显示对QTc间隔的影响。


12.3 药代动力学

在健康受试者中,10 mg至120mg单次和多次给药后非布索坦的最高血浆浓度(Cmax)和AUC以剂量正比例方式增加。每24小时给予治疗剂量时无积蓄。非布索坦有表观末端消除半衰期(t1/2)接近5至8小时。用群体药代动力学分析高尿酸血症和痛风患者与在健康受试者中估算非布索坦的药代动力学参数是相似。

吸收:口服给予放射性标记非布索坦后的吸收估算至少49%(根据尿中总放射性回收)。非布索坦的最高血浆浓度发生在给药后1至1.5小时。每天1次多次口服40mg和80 mg给药,Cmax分别是接近1.6 ± 0.6 μg/ mL(N=30),和2.6 ± 1.7 μg/mL(N=227)。尚未研究非布索坦片的绝对生物利用度。

与高脂肪餐,每天1次80 mg多次给药后,分别减低Cmax 49%和减低AUC18%。但是,未观察到临床意义变化的血清尿酸浓度减低百分率(进食58%相比空腹51%)。因此,ULORIC可不考虑食物服用。

同时服用含氢氧化镁和氢氧化铝抗酸药与80mg单剂量ULORIC曾显示延缓非布索坦的吸收(接近1小时)和引起Cmax减低31%和AUC∞减低15%。因为AUC比Cmax与药效更相关,观察到的AUC不认为有临床意义。所以,ULORIC可不考虑抗酸药的使用。

分布:非布索坦的平均表观稳态分布容积(Vss/F)是约50 L(CV~40%),非布索坦的血浆蛋白结合约为99.2%,(主要与白蛋白),和与40 mg和80 mg剂量达到浓度范围恒定。

代谢:非布索坦被广泛代谢通过尿苷二磷酸葡萄糖苷酸(基)转移酶(UGT)酶包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、和UGT2B7结合和通过细胞色素P450(CYP)酶包括CYP1A2、2C8和2C9和非-P450酶氧化二方面。非布索坦的代谢中各种酶的相对贡献不清楚。Theoxidation of the异丁基侧链的氧化导致形成四个药理学有活性的羟基代谢物,它们所有存在于人血浆比非布索坦低得多。

在尿和粪中,非布索坦的乙酰葡糖糖醛酸代谢物(剂量的~35%),和氧化代谢物,67M-1(剂量的~10%),67M-2(剂量的~11%),和67M-4,一种来自67M-1的二级代谢物(剂量的~14%)表现为非布索坦体内的主要代谢物。

消除:非布索坦是通过肝和肾兼有通路消除。口服剂量80mg的14C-标记非布索坦后,约49%剂量在尿中以未变化非布索坦(3%),药物的乙酰葡糖糖醛酸(30%),其已知氧化代谢物和其结合物(13%),和其它未知代谢物(3%)等方式被回收。此外至尿排泄,约45%剂量在粪中以未变化非布索坦(12%),药物的乙酰葡糖糖醛酸(1%),其已知氧化代谢物和其结合物(25%),和其它未知代谢物(7%)等方式被回收。

非布索坦的表观平均末端消除半衰期(t1/2)约为5至8小时。

特殊人群

儿童使用:尚未在18岁以下患者中研究ULORIC的药代动力学。

老年人使用:在老年受试者中(≥65岁)多次口服给予ULORIC后非布索坦及其代谢物的Cmax和AUC与较年轻受试者(18-40岁)相似。此外,老年人和较年轻受试者间血清尿酸浓度减低百分率相似。在老年患者中无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.5)]。

肾损伤:

在有轻度(Clcr 50-80 mL/min),中度Clcr 30-49 mL/min)或严重肾损伤(Clcr 10-29mL/min)健康受试者中多次给予80 mg ULORIC后,相对于有正常肾功能受试者(Clcr大于80mL/min)非布索坦的Cmax没有变化。肾损伤受试者与正常肾功能受试者比较非布索坦的AUC和半衰期增加,但三种肾损伤组中数值相似。肾损伤受试者与正常肾功能比较平均非布索坦AUC值较高1.8倍。对3中活性代谢物平均Cmax和AUC值分别增至2-和4-倍。然而,对肾损伤受试者与正常肾功能血清尿酸浓度减低的百分率(正常肾功能组58%和严重肾功能组55%)有可比性。

有轻至中度肾损伤患者中无需调整剂量[见剂量和给药方法(2)和特殊人群中使用(8.6)]。推荐的ULORIC起始剂量是40mg每天1次,对用40 mg后2周未达到sUA低于6 mg/dL患者,建议用ULORIC 80mg。严重肾损伤患者资料不充分;这些患者中应小心对待[见特殊人群中使用(8.6)]。

未曾在终末期透析的肾损伤患者研究ULORIC。

肝损伤:有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝损伤患者多次给予80 mgULORIC后,观察到肝损伤组比较正常肝功能受试者Cmax和AUC24(总量和非结合量)两者平均增加20-30%。此外,不同肝组间血清尿酸浓度减低百分率有可比性(健康组中62%,轻度肝损伤组中49%,和中度肝损伤组中48%)。轻或中度肝损伤患者无需调整剂量。未进行研究严重肝损伤(Child-Pugh类别C)受试者;这些患者应小心对待[见特殊人群中使用(8.7)]。

性别:多次口服给予ULORIC后,女性比男性非布索坦Cmax和AUC24分别较高30%和14%。然而,性别间体重校正的Cmax和AUC相似。此外,性别间血清尿酸浓度下降百分率相似。无需对性别调整剂量。

种族:未进行特殊药代动力学研究种族的影响。

药物-药物相互作用

ULORIC对其它药物的影响

黄嘌呤氧化酶底物药物-硫唑嘌呤,巯基嘌呤,和茶碱:非布索坦是一个XO抑制剂。未进行ULORIC与被XO代谢药物(如,茶碱,巯基嘌呤,硫唑嘌呤)药物相互作用研究。XO被ULORIC的抑制作用可能增加这些药物的血浆浓度导致毒性。正在用硫唑嘌呤,巯基嘌呤,和茶碱治疗患者禁忌ULORIC[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]。

硫唑嘌呤和巯基嘌呤通过三条主要代谢通路进行代谢,其中之一通过XO介导。虽然未曾进行ULORIC与硫唑嘌呤和巯基嘌呤药物相互作用研究,曾报道同时给予别嘌呤醇[一种黄嘌呤氧化酶抑制剂]与硫唑嘌呤或巯基嘌呤大大增加这些药物的血浆浓度。因为ULORIC是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,它可能抑制XO-介导硫唑嘌呤和巯基嘌呤的代谢导致硫唑嘌呤或巯基嘌呤血浆浓度增可能造成严重毒性。

茶碱是一种CYP1A2和XO底物。虽然,未进行ULORIC与茶碱药物相互作用研究,同时给予茶碱与别嘌呤醇,一种黄嘌呤氧化酶抑制剂剂量≥ 600mg/day,曾报道增加茶碱血浆浓度。因为ULORIC是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂和茶碱是一种低治疗指数药物,ULORIC可能抑制XO-介导茶碱的代谢导致茶碱血浆浓度增加可能引起严重茶碱毒性。

P450底物药物:体外研究曾显示非布索坦不抑制P450酶CYP1A2,2C9,2C19,2D6,或3A4和在临床有意义浓度它也不诱导CYP1A2,2B6,2C9,2C19,或3A4。因为如此,ULORIC和这些CYP酶代谢的药物间很可能没有药代动力学相互作用。

其它药物对ULORIC的影响

非布索坦是通过结合和氧化通过多种代谢酶代谢。各种酶同工型的相对贡献不清楚。一般不期望ULORIC和一种抑制或诱导某一种特殊酶同工型间药物相互作用。

体内药物相互作用研究

秋水仙碱:当两种药物同时给药时无需调整或ULORIC或秋水仙碱剂量。给予ULORIC(每天1次40 mg)与秋水仙碱(每天2次0.6mg)导致非布索坦Cmax增加12%和AUC24增高7%。此外给予秋水仙碱(每天2次0.6 mg) 与ULORIC(每天120mg)导致秋水仙碱在AM和PM两种剂量的Cmax或AUC小于11%变化。这些变化不认为有临床意义。

萘普生:当两药同时给药时无需对ULORIC或萘普生调整剂量。给予ULORIC(每天1次80 mg)与萘普生(500mg每天2次)导致非布索坦Cmax增加28%和AUC增加40%。不认为增加有临床意义。此外,萘普生Cmax或AUC无显著变化(小于2%)。

吲哚美辛:当这两种药物同时给药不需要调整或ULORIC或吲哚美辛的剂量。给予ULORIC (80 mg每天1次) 与吲哚美辛(50mg每天2次)不导致非布索坦或吲哚美辛Cmax或AUC的任何显著变化(小于7%)。

氢氯噻嗪:当与氢氯噻嗪同时给药时无需调整ULORIC剂量。给予ULORIC(80 mg)与氢氯噻嗪(50mg)不导致非布索坦的Cmax或AUC任何临床意义的变化(小于4%),而血清尿酸浓度实质上无影响。

华法林:当与ULORIC同时给药时无需调整华法林剂量。在健康受试者中给予ULORIC(80mg每天1次)与华法林对华法林药代动力学无影响。INR和因子VII活性也不受同时给予ULORIC 影响。

地昔帕明:与ULORIC同时-给予药物是CYP2D6底物(例如地昔帕明)预期不需要调整剂量。体外和体内显示非布索坦是CYP2D6的弱抑制剂。给予ULORIC(120mg每天1次)与地昔帕明(25 mg)导致增加地昔帕明的Cmax(16%)和AUC(22%),其中伴2羟基地昔帕明至地昔帕明代谢比值减低17% (根据AUC)。

13 非临床毒理学

13.1 致癌性,致突变性,生育力损伤

致癌性:在F344大鼠和B6C3F1小鼠中进行2年致癌性研究。在24 mg/kg(在人最大推荐剂量时80mg/day时人血浆暴露的25倍)和在雄性大鼠和雌性小鼠中18.75 mg/kg(在80mg/day时人血浆暴露的12.5倍),分别观察到移行细胞乳头状瘤和泌尿膀胱癌增加;泌尿膀胱肿瘤是继发于肾和泌尿膀胱中结石形成。

致突变性:在中国仓鼠肺纤维母细胞株体外.有和无代谢活化的染色体畸变分析中,非布索坦显示阳性致突变反应。在体外Ames试验和在人外周血淋巴细胞,和L5178Y小鼠淋巴瘤细胞株染色体畸变试验,和体内小鼠微核检验中,大鼠非程序DNA合成和大鼠骨髓细胞中,非布索坦为阴性。

生育力损伤:非布索坦在口服剂量达48 mg/kg/day(约为人80mg/day时血浆暴露的35倍)对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖行为无影响。


13.2 动物毒理学

在比格犬中一项12-个月毒性研究在15 mg/kg (约为人在80mg/day血浆暴露的4倍),显示黄嘌呤结晶的沉积和肾结石。在大鼠一项6个月研究在48 mg /kg (约为人在80mg/day血浆暴露的35倍),注意到结石形成的相似效应,由于黄嘌呤结晶沉积。


14 临床研究

血清尿酸水平低于6 mg/dL是抗高尿酸血症治疗的目标并且已被确定为痛风的适当治疗。


14.1 在痛风中高尿酸血症的处理

在三项随机化,双盲,对照试验中在高尿酸血症和痛风患者中证实ULORIC的疗效。高尿酸血症被定义为基线血清尿酸水平≥ 8mg/dL。

研究1随机化患者至:每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或别嘌呤醇(对估算肌酐清除率(Clcr) ≥ 60mL/min患者每天300 mg或对估算Clcr ≥ 30 mL/min和≤ 59 mL/min患者每天200mg)。研究1时间为6个月。

研究2随机化患者至:安慰剂,每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,每天ULORIC 240mg或别嘌呤醇(对基线血清肌酐≤1.5 mg/dL患者每天300 mg或对基线血清肌酐高于1.5 mg/dL和≤ 2mg/dL患者每天100 mg)。研究2时间为6个月。

研究3, a 1-year study, 随机化患者至:每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,或每天别嘌呤醇300 mg。完成研究2和研究3受试者是纳入至一项3期长期延伸研究的合格者,其中受试者接受ULORIC治疗三年。

所有三项研究中,为预防爆发痛风受试者接受萘普生250 mg每天2次或秋水仙碱 0.6mg每天1次或2次。在研究1中预防时间是6个月;在研究2和研究3中预防时间是8周。

还在一项4周剂量范围研究其中随机化患者至:安慰剂,每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或每天ULORIC120mg评价ULORIC的疗效。完成本研究受试者是纳入一项长期延伸研究的合格者,其中受试者接受ULORIC治疗直至5年。

在这些研究中患者 代表意向ULORIC使用患者群。表2总结了纳入研究受试者人口统计和基线特征。

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在最终随访时血清尿酸水平低于6 mg/dL:在最终随访时ULORIC 80 mg降低血清尿酸至低于6 mg每dL优于别嘌呤醇。每天ULORIC 40 mg,虽然不优于别嘌呤醇,在最终随访时是有效降低血清尿酸至低于6mg/dL(表3)。

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注意到第2周随访时76% ULORIC 80 mg患者中,血清尿酸水平减低至低于6mg/dL。这些患者的83%治疗始终平均血清尿酸水平维持在6 mg/dL或以下。

在所有治疗组中,较少受试者有较高基线血清尿酸盐水平(≥ 10 mg/dL)和/或痛风石,在最终随访时达到降低血清尿酸至低于6mg/dL的目的;但是,较高比例达到血清尿酸低于6 mg/dL用ULORIC 80 mg而不是用ULORIC 40mg或别嘌呤醇。

研究1在轻至中度肾损伤患者(即,基线估算Clcr低于90 mL每分)中评价疗效。表4中显示在这个子组的结果。 

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