印度Natco希罗达Xeloda卡培他滨Capecitabine 500mg

• 通用名称:卡培他滨片 Capecitabine
• 品牌名称:印度(India)|NATCO
• 产地:印度
• 适用症:乳腺癌、直肠癌
• 原研/仿制:仿制药
• 规格:500mg*100片/盒。

【商品名称】
通用名称：卡培他滨
品牌名称：Xeloda
通用英文名称：Capecitabine Tablets
其他名称：希罗达

【成分】
本品主要成分为卡培他滨
化学名称：5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞（嘧啶核）苷
分子式：C5H22FN3O6
分子量：359.35

【规格与型号】 0.15g；0.5g
0.15g：双凸、长方形、浅桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有 XELODA 字样，另一面 有 150 字样；
0.5g：双凸、长方形、桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有 XELODA 字样，另一面有 500 字样。

【适应症/功能主治】
结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于 Dukes’ C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药 物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于 5－氟尿嘧 啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总 生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较 5-FU/LV 改善无病生存 期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对 Dukes’ C 期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上 研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见【临床试验】部分内容）。
结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。 乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性 乳腺癌。
乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对 紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量 400 mg/m2 阿霉素或阿 霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解）， 或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后 6 个月内复发。
胃癌：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

【用法用量】
卡培他滨单药的推荐剂量为 1250mg/m2 ，每日 2 次口服（早晚各 1 次；等于每日总剂量 2500mg/m2 ），治疗 2 周后停药 1 周，3 周为一个疗程。
卡培他滨片剂应在餐后 30 分钟内用 水吞服。
在与多西他赛联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2 ，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，与之联用的多西他赛推荐剂量为 75 mg/m2 ，每 3 周 1 次，静脉滴注 1 小时。 根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应 常规应用一些化疗辅助药物。
与奥沙已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。
既往对氟嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟尿嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。 卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性完全缺乏的患者。 卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。
卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/分）。
联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。
对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

【注意事项】
腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若 患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻 治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见【用法用量】）。
脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹 泻时早期即可出现脱水。脱水可能导致急性肾功能衰竭，特别是肾功能不全的患者，或与卡 培他滨合并应用肾毒性药物的患者。在这些情况下，已有肾功能衰竭并导致死亡的报告。当 出现 2 级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症 状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事 件，调整给药剂量是必要的。
已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心 肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史 的患者中这些不良事件可能更常见。
二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏：已将与 5-FU 相关的罕见的非预期重度毒性（例如口腔炎、 腹泻、粘膜炎症、中性粒细胞减少症和神经毒性）归结于 DPD 活性缺乏。DPD（一种涉及 氟尿嘧啶降解的酶）活性低或缺乏患者发生氟尿嘧啶所致重度、危及生命或致死性不良反应 的风险增加。尽管 DPD 缺乏无法准确测定，对于 DPYD 基因位点有某种纯合性或某种复合 杂合性突变的患者（基于实验室检测）会导致 DPD 活性完全或接近完全缺乏，发生危及生 命或致死性毒性的风险最高，故不应接受本品治疗。对于 DPD 活性完全缺乏的患者，尚未 证实任何安全剂量。 对于本品获益大于风险（考虑到备选的非氟嘧啶类化疗方案的适合性）的 DPD 部分缺乏患 者，治疗时必须极其谨慎，开始时大幅降低剂量，之后频繁监测，并根据毒性调整剂量。 在接受卡培他滨治疗的未能确认 DPD 缺乏的患者中，可能发生表现为急性药物过量的危及 生命毒性。如发生 2-4 级急性毒性，必须立刻终止治疗。应根据观察到毒性的发生时间、持 续时间和严重程度的临床评估考虑永久终止。
卡培他滨可以引起严重皮肤反应，如 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症 （TEN）。可能因使用卡培他滨治疗而引发严重皮肤反应的患者，应永久性停用卡培他 滨。
卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），一种皮肤毒性。持 续性或严重的手足综合征（2 级及以上）可最终导致指纹损失，进而可能会影响患者的身份 识别。转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为 79 天（范围 从 11 到 360 天），严重程度为 1 到 3 级。
1 级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、 红斑和/或不影响正常活动的不适。
2 级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/ 14 或影响患者日常生活的不适。
3 级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重 的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。 出现 2 或 3 级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至 1 级。
出现 3 级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量（见【用法用量】）。
卡培他滨与顺铂联 合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素 B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是 有报道维生素 B6 可能降低顺铂的疗效。有证据表明右泛醇能有效帮助应用卡培他滨治疗的 患者预防手－足综合症。
卡培他滨可引起高胆红素血症。
如果药物相关的胆红素升高>3.0 × ULN 或肝转氨酶（ALT， AST）升高>2.5 × ULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至≤3.0 × ULN 或者肝转氨 酶≤2.5 × ULN，可恢复使用卡培他滨。
一项药物相互作用研究显示，卡培他滨与单剂量华法林联合给药时，S-华法林的平均 AUC 显著增加（+57%）。研究结果提示该相互作用可能是由于卡培他滨对细胞色素 P450-2C9 同 工酶系统的抑制作用。
对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应密切监测 其抗凝反应（INR 或 PT），并相应调整抗凝剂的剂量（见【药物相互作用】）。
应严密监测卡培他滨治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或 降低，但无需终止用药（见【用法用量】）。 肾功能损害 卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同 5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐 清除率为 30~50 mL/min[Cockroft 和 Gault]）治疗相关 3 或 4 级不良事件的发生率较高。对 中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30~50 mL/min[Cockroft 和 Gault]），建议卡培他滨的起 始给药剂量减为标准剂量的 75%。这一剂量调
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。

【药代动力学】
通过以502-3514 mg/m2/天的剂量范围对卡培他滨进行的药代动力学研究表明，用药第1天和第14天时，卡培他滨，5’-脱氧-5-氟胞苷和5‘-脱氧-5-氟尿苷的药 代动力学参数相同。第14天时，5-氟尿嘧啶的血药浓度比第一天高30%，但在第22天时其浓度无继续增加。使用治疗剂量时，除5-氟尿嘧啶外，卡培他滨 及其代谢产物的药代动力学参数与剂量比例相称。
吸收：
口服后卡培他滨以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速的被人体吸收，进而完全转化为5‘ -脱氧-5-氟胞苷及5’ -脱氧-5-氟尿苷。饭中服用卡培他滨会影响其吸收率，但对5’ -
脱氧-5-氟尿苷及其次级代谢产物5-氟尿嘧啶的曲线下面积的影响甚小。
分布：
对人类血清的体外研究表明，卡培他滨，5‘-脱氧-5-氟胞苷，5’-脱氧-5氟尿苷与蛋白(主要是白蛋白)结合的比率分别为54%、10%和62%。
代 谢：
卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5‘ -脱氧-5-氟胞苷然后再通过胞苷脱氨酶转化为5’ -脱氧-5-氟尿苷，在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶，从而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害。使 用所推荐的剂量时，卡培他滨，5’ -脱氧-5-氟胞苷，5‘ -脱氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲线下面积分别为7.40 mg?hr/mL、5.21 mg?hr/mL、21.7 mg?hr/mL和1.63 mg?hr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲线下面积大约比静脉注射（剂量为600 mg/m2）后低10倍。尚未发现有别于5-氟尿嘧啶的其他细胞毒性，用药2小时后，卡培他滨，5‘ -脱氧-5-氟胞苷，5’ -脱氧-5-氟尿苷的血药浓度达到峰值。然后以半衰期为0.7-1.14小时的指数逐渐降低。用药3小时后，5-氟尿嘧啶的分解产物α-氟-β-丙氨酸达 到峰值，其半衰期为3-4小时。
清除：
卡培他滨的代谢产物主要由肾脏排除，71%在尿中恢复原形，α-氟-β-丙氨酸为其主要代谢产物（52%）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠 未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究。基于卡培他滨的药理毒理性质，可推断出卡培他滨用 于妊娠妇女可能引起胎儿损伤。
在动物生殖毒性研究中，卡培他滨引起胚胎死亡和畸形。这 些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内。卡培他滨可能是一种人类致畸剂。妊娠期间禁 止使用卡培他滨。如果妊娠期间使用卡培他滨，或患者在用药期间怀孕，应告知患者该药对 胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕。
哺乳期妇女
药物是否经人乳汁分泌尚不确定。
哺乳小鼠给予单剂卡培他滨口服后可见乳汁中含大量卡培 他滨代谢产物。由于卡培他滨可能致哺乳幼儿出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在接受卡 培他滨治疗时停止授乳。

【儿童用药】
卡培他滨对 18 岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。

【老年用药】
15 卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌，60~79 岁患者中胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。 可逆的 3 或 4 级胃肠道不良反应在 80 岁以上的患者中发生率较高，如腹泻、恶心、呕吐（见 特殊用药指南）。当卡培他滨与其它药物联用时，老年患者（≥65 岁）与年轻患者相比出现 更多的 3 级、4 级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西他赛用于 60 岁以上患者的安 全性分析显示，治疗相关 3 和 4 级不良事件、治疗相关的严重不良事件以及因不良事件提前 退出治疗的发生率高于 60 岁以下患者组。

【药物相互作用】
香豆素类抗凝剂：在使用卡培他滨并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗 的患者中，已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于卡培他滨治疗后数天至数 月内，一些患者出现在卡培他滨停用 1 个月内。在一项药物相互作用的研究中，单次服用 20mg 华法林后给予卡培他滨治疗，S-华法林的平均 AUC 增加 57%，INR 增加 91%。对使 用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应常规监测其抗凝参数（INR 或 PT）， 并相应调整抗凝剂的剂量。
细胞色素 P-450 2C9 底物：卡培他滨与其他已知经细胞色素 P-450 2C9 代谢药物间的相互作 用尚未进行正式研究。卡培他滨应慎与此类药物同用。
苯妥英：据报道，卡培他滨和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。尚未进行卡培他滨 与苯妥英药物相互作用的正式研究，但推测相互作用的机制可能为卡培他滨抑制 CYP2C9 同工酶（见香豆素类抗凝剂）。对使用卡培他滨同时服用苯妥英的患者，应常规监测苯妥英 的血浆浓度。
药物-食物相互作用：在所有的临床试验中都指导患者在餐后 30 分钟内服用卡培他滨。现有 的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用，因此建议卡培他滨与食物一同服用。
抗酸剂：在恶性肿瘤患者中研究了一种含氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸剂（Maalox）对卡培他 滨药代动力学的影响。卡培他滨及其一种代谢产物（5’-DFCR）的血浆浓度轻微增加；对三 种主要代谢产物（5’-DFUR、5-FU 和 FBAL）没有影响。
甲酰四氢叶酸（亚叶酸）：在恶性肿瘤患者中研究了甲酰四氢叶酸对卡培他滨药代动力学的 影响，结果显示其对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对卡培他 滨的药效学有影响，且可能增加卡培他滨的毒性。
索立夫定及其类似物：文献显示，由于索立夫定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用，索立夫定与 5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高，有致死的 可能。因此，卡培他滨不应与索立夫定及其类似物（如溴夫定）同时给药（见【禁忌】）。在 结束索立夫定及其类似物治疗（如溴夫定）到开始卡培他滨治疗之间必须有至少 4 周的等待 期。
奥沙利铂：奥沙利铂与卡培他滨联合用药时（伴有或不伴有贝伐单抗），卡培他滨或其代谢 物，游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。
贝伐单抗：贝伐单抗对卡培他滨或其代谢物的药代动力学参数无显著临床意义的影响。

【药物过量】
急性药物过量的表现为：恶心、呕吐、腹泻、粘膜炎、胃肠道刺激和出血，以及骨髓抑制。 药物过量的医疗处理应包括：常规治疗、支持治疗（旨在纠正临床表现）及预防并发症。

【贮藏】
32 25℃密闭保存，15~30℃之间亦可接受。